陈刚教授:胃肠道肿瘤ASCO免疫治疗相关生物标志物相关进展

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  引言
  自从以PD1/PD-L1为主的免疫检查点抑制剂的研究及临床应用以来,免疫治疗逐渐成为肿瘤治疗的重要研究方向,在刚刚结束的美国临床肿瘤年会(ASCO)上,PD1/PD-L1的免疫治疗依旧是最热门的话题,同时一些新的免疫相关生物标记物也得到了进一步的认识,91360特邀福建省肿瘤医院病理科陈刚教授对本次ASCO会议中胃肠道肿瘤免疫治疗相关生物标志物研究总结如下。
  一、PD-L1表达预测胃癌免疫治疗的疗效
  陈刚教授:[摘要4503] KEYNOTE-061比较了Pembro与紫杉醇治疗PD-L1 CPS阳性的进展期胃或胃食管交界癌患者的疗效和预后:在2018年ASCO报道了Pembro二线治疗患者的生存并不优于紫杉醇组,此次ASCO会议更新了两年数据;
  疗效分析显示:两组间PFS无显著性差异。与初步分析一致,Pembro与紫杉醇相比,在2年的随访后也没有显著改善OS。探索分析显示,随着CPS表达增加,OS获益增多。
  [摘要 4523] KEYNOTE-062是一项随机对照III期临床研究,针对PD-L1联合阳性评分(CPS)≥1、HER2阴性、进展期胃食管或胃食管交界(GEJ)癌患者,对一线单用Pembro或Pembro+化疗对比标准治疗方案(顺铂+5-氟尿嘧啶或卡培他滨)进行研究。
  在2019年ASCO报道,CPS≥1的患者中,Pembro对比化疗组的OS达到非劣效性终点,对CPS≥10的OS有临床意义的改善。在CPS≥1和CPS≥10的患者中,OS数据显示Pembro+化疗对比化疗的疗效不佳。
  在这次ASCO会议上报道了KEYNOTE-062试验的事后分析:亚洲亚组的分析数据。
  亚洲人群分析数据显示,在肿瘤表达PD-L1 CPS≥1和CPS≥10的患者中,Pembro单药治疗相比化疗在晚期胃癌或胃食管结合部癌,亚洲患者较总体人群的OS获益更长。
  亚洲组基线分析显示:与全球人群相比,亚洲患者的ECOG PS 0的患者比例更高,胃腺癌比率更多,转移部位数为0-2的患者比例更大,而且亚洲组接受后续治疗的比例更多。所以在胃癌中,Pembro单药治疗还需要更多的数据探索。
  [摘要 4528] 芝加哥大学的Katherine教授报道了胃食管腺癌(GEA)化疗前后PD-L1表达的时空异质性研究,回顾性分析了2013-2019年诊断为GEA的130名患者的队列,共有328个肿瘤样本具有PD-L1表达数据。使用22C3 PharmDx进行PD-L1检测,如果联合阳性评分(CPS)≥1,则PD-L1被定义为阳性。比较原发灶和转移灶PD-L1表达的空间异质性,以及化疗前和化疗后PD-L1表达的时间异质性。
  研究结果显示:PD-L1的表达在原发灶和转移灶肿瘤之间显示出明显的基线不一致,化疗前后也观察到PD-L1表达的不一致性,但PD-L1+肿瘤的比例在化疗前和化疗后相似。
  这些发现可能表明,如果在大样本量独立分析进行验证分析,应高度重视PD-L1 CPS检测的执行。
  二、MSI-H/dMMR预测肠癌免疫治疗的疗效
  陈刚教授:[摘要4040] Nivolumab和Ipilimumab是免疫检查点抑制剂,通过互补机制协同作用并促进抗肿瘤免疫应答。根据CheckMate 142研究组的结果,在接受氟嘧啶,奥沙利铂和伊立替康治疗后进展的MSI-H / dMMR mCRC患者中,Nivolumab作为单药或联合Ipilimumab获得美国FDA加速审批。本次ASCO会议报道了2年的长期随访数据。
  疗效分析显示,随着随访时间的延长,Nivolumab联合Ipilimumab显示出持久的临床获益和深度缓解。ORR从60%增加到69%, CR率从7%增加到13%,24个月的PFS和OS率分别为74%和79%。

  该研究进一步显示出Nivolumab+低剂量Ipilimunab可作为一种新的一线治疗方案用于MSI-H/dMMR mCRC病人。
  [摘要 #LBA4] KEYNOTE-177是一项III期随机开放标签研究,Pembro对比标准治疗一线治疗MSI-H/dMMR的转移性结直肠癌患者的疗效和安全性。
  疗效分析显示,与化疗相比,Pembro对MSI-H-mCRC患者中位PFS:16.5vs8.2 个月,HR 0.60,24个月PFS率:48.3%vs18.6%。
  与化疗相比,Pembro治疗组的疗效更持久,OS率:43.8% vs33.1%。
  三、新的潜在免疫治疗相关生物标记物
  陈刚教授:[摘要 e15262] 针对PD-1/PD-L1的免疫检查点抑制剂(ICIs)的临床获益已在一系列肿瘤类型中得到证实,包括在PD-L1+转移性三阴性乳腺癌(TNBC)的患者中。各种PD-L1免疫组化(IHC)检测和评分算法正在研究中,评分算法包括肿瘤细胞、免疫细胞(ICs)或两者的PD-L1表达,以选择最有可能对ICIs有反应的乳腺癌(BC)患者。Bin Li等比较了3种PD-L1 IHC检测的分析一致性,并使用联合阳性评分(CPS)和IC百分比评分评估商业采购的TNBC和激素受体阳性、HER2-阴性的BC样本的PD-L1阳性率。
  结果显示,在HR+/HER2-BC和TNBC样品中,28-8和22C3分析(CPS Cutoff值为1)之间观察到高度的一致性。在所有检测方法中,TNBC的PD-L1阳性率均高于HR+/HER2-BC。28-8和22C3检(CPS≥1)测PD-L1+的比例相似,28-8检测(IC≥1%) 的PD-L1+阳性率高于SP142检测(IC≥1%)方法。
  [摘要 4076] 同源重组修复基因突变是微卫星稳定型结肠癌免疫治疗的潜在生物标志物。微卫星不稳定性高(MSI-H)结肠腺癌(COAD)患者一直对免疫治疗敏感,然而,绝大多数COAD患者(85%)是微卫星稳定的(MSS)。来自北京的Wu等研究了同源重组缺陷(HRD)在肿瘤结肠癌的免疫治疗研究。采用二代测序(NGS)对406例中国COAD患者的基因群进行了543个肿瘤相关基因的基因组分析。应用生物信息学方法,利用两个COAD基因组数据集(TCGA和MSK-COAD)研究HRR基因突变与肿瘤免疫或临床预后的关系。
  结果发现在Genecast队列中,406例患者中有70例(17.2%)发现了HRR基因的基因组改变。在免疫检查点抑制剂治疗的MSK-COAD队列中,HRR-mut组(n=34)的OS明显优于HRR-wt组(n=50)。TCGA队列分析发现,HRR基因突变可提高MSS-COAD的免疫活性,包括细胞毒性细胞浸润增加、CD8 T细胞耗竭增加和IFN-g评分升高。相反,在MSI-H COAD中没有发现类似的结果。结论:HRR基因突变可显著提高MSS-COAD患者的免疫活性,提示HRR-mut作为MSS-COAD免疫治疗反应预测因子的可行性。
  [摘要 4649]  MUC17是一种跨膜蛋白,在胃及胃食管交界癌细胞的细胞膜上过表达并有差异,在正常细胞中的表达很少。AMG199是一种靶向MUC17/CD3的双特异性抗体,AMG199可与T细胞上的CD3和肿瘤细胞上表达的MUC17结合,促使T细胞和肿瘤细胞交联,并诱导针对表达MUC17的肿瘤细胞的强效细胞毒性T淋巴细胞(CTL)反应。该新型免疫治疗药物正在MUC17阳性G/GEJ癌患者中进行临床试验,评估剂量限制性毒性及有效率。这个这项研究从2020年1月开始招收病人,目前正在进行中,也期望这个新型的免疫治疗药物可以给胃癌免疫治疗带来新的方向。
  小结
  总之,虽然胃癌是异质性非常高的瘤种,免疫治疗已经成为消化道恶性肿瘤的一种很有希望的治疗方法,除了PD-L1 CPS在胃癌免疫治疗的探索,MSI/dMMR做为结直肠癌的免疫治疗预测性生物标志物的应用,新兴的生物标志物和免疫治疗药物也在不停的探索中,给晚期的胃肠道肿瘤患者的治疗带来更多的希望。
NP/IO/4837/07/07/20-07/07/22
责任编辑: 奶糖
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