摘要：涎腺可以发生多种肿瘤。本综述主要介绍4种最近报道的涎腺肿瘤类型，包括：乳腺样分泌癌（mammary analog secretory carcinoma，MASC），小涎腺筛状腺癌（cribriform adenocarcinoma of minor salivary glands，CASG），硬化性多囊性腺病/腺瘤（sclerosing polycystic adenosis/adenoma，SPA），和粘液/分泌型肌上皮瘤（mucinouscretory variant of myoepithelioma）。MASC是一种独特的低度恶性涎腺肿瘤，具有t（12；15）（p13；q25）特征性染色体易位，从而导致ETV6-NTRK3基因融合。CASG是与低度恶性多形性腺癌截然不同的一种肿瘤，可通过好发部位（舌）、胞核特征（透明）、PRKD 家族基因的不同改变、临床行为（发现原发肿瘤时常常已有转移）等特征来鉴别。虽然大多数 CASG病例中出现早期淋巴结转移，然而它们通常还是表现惰性的临床生物学行为，在涎腺所有的低度恶性肿瘤中独树一帜。SPA是一种少见的涎腺硬化性肿瘤，成份复杂，有由一系列不同形态细胞组成的囊性导管，如空泡状细胞、顶浆分泌细胞、粘液细胞、鳞状细胞及泡沫细胞等；有胞浆富含粗糙嗜酸性酶原颗粒的显著大腺泡细胞；也有排列紧密的导管，周围包绕肌上皮及纤维化基质，局部炎症细胞浸润。SPA的导管上皮不典型增生包括轻度异型到重度异型/原位癌。此外，SPA 已被HUMARA 试验证明是单克隆性增生，并且有相当大的复发风险。因此，在这些新发现的基础上，我们有理由相信，SPA可能是一种肿瘤，建议将其命名为“硬化性多囊性腺瘤”。粘液型肌上皮瘤是一种以胞质透明为主要表现的肌上皮瘤，富含胞内粘液，呈印戒细胞样。

　　关键词：涎腺肿瘤，乳腺样分泌性癌， ETV6-NTRK3基因，筛状腺癌， 硬化性多囊性腺瘤， 粘液型肌上皮瘤
　　（Am J Surg Pathol 2017；41:e33-e47）

　　涎腺外科病理学非常困难，部分归因于涎腺肿瘤的多样性及其发病的相对少见。涎腺可能发生多种类型的肿瘤。由于不同类型肿瘤在形态学上有重叠，所以它们的诊断也极富挑战性。虽然传统的形态学和免疫组织化学发现仍然是诊断的主要工具，但最近在分子病理学上的进展为解决疑难病例的鉴别诊断提供了新的方法，同时也发现了潜在的、有价值的预后指标和治疗靶点。本文综述了近年来在新文献中被广泛认可的四种涎腺肿瘤：分泌性癌（乳腺样分泌癌：mammary analog secretory carcinoma，MASC）、小涎腺筛状腺癌（cribriform adenocarcinoma of minor salivary glands，CASG）、硬化性多囊性腺病/腺瘤（sclerosing polycystic adenosis/adenoma，SPA）以及粘液/分泌型肌上皮瘤。

　　MASC，又称分泌癌，是一种独特的低级别恶性涎腺癌，具有 t（12；15）（p13；q25）特征性染色体易位，从而导致ETV6-NTRK3 基因融合 [1-5] 。我们最初认识到MASC是一个不同于腺泡细胞癌（acinic cell carcinoma，AciCC）的实体，是基于3个主要发现 [1] 。首先，MASC在其组成细胞的细胞质中没有嗜碱性颗粒，这是AciCC作为浆液性腺泡细胞的标志，表示细胞质中存在酶原颗粒。其次，与AciCC相比，MASC具有完全不同的免疫组织化学表型，几乎总是强烈表达S100蛋白和乳球蛋白，而缺乏DOG1表达 [6] 。最后，与AciCC不同的是，大多数MASC的病例都由于t（12；15）（p13；q25）易位，而存在ETV6-NTRK3融合基因，这一发现与乳腺的分泌癌 [7] 相同，但不存在于乳腺 [8] 及涎腺 [1] 的AciCC。基于形态学的相似性以及具有相同的融合基因ETV6-NTRK3，我们提出“涎腺乳腺样分泌癌”一词 [1] 。分泌癌最近在甲状腺和皮肤等部位也已被命名，因此，最新版本的世界卫生组织（world health organization，WHO）头颈部肿瘤分类采用了“分泌癌”的术语，以保持一致性 [9] 。

　　许多MASC曾经被诊断为 AciCC或腺癌 [10-12] 。与AciCC不同，尽管腮腺仍然是MASC最常见的发病部位，但小涎腺更常发生 [13,14] 。自被定义以来，超过250例MASC病例见诸报道。MASC一开始被认为是一种罕见的涎腺癌。低级别涎腺肿瘤以往被认为是粘液表皮样癌、非特指类型（adenocarcinoma not otherwise specified，NOS）腺癌和AciCC，重新评估后人们发现，其中一个重要的亚型实际上是MASC [1,3,12,13] 。与AciCC中女性发病为主不同，MASC在成人中的发病率男女相当，或男性略微更高，但并不总是惰性生物学行为 [1–5,13–15] 。

　　一般来说，MASC通常是一质地较韧的肿块，切面灰白到灰褐色。偶尔在切面可见囊腔，内含黄色或白色液体。通常肿瘤境界较清楚，但没有包膜，且常出现涎腺内的广泛浸润性生长。神经侵犯和侵及涎腺外组织经常发生，但淋巴血管浸润和坏死并不常见。

　　显微镜下，大多数MASC病例都是由纤维间隔分隔成小叶结构，包括微囊结构、管状结构和实体结构（图. 1A）。在微囊和管腔内存在大量的泡状分泌物（图. 1B）。这种分泌物在淀粉酶消化前后均为黏液卡红、PAS 及阿尔新蓝染色阳性（图. 1C）。少数可见肿瘤中心部位显著的纤维基质背景，其中分布孤立的小岛或小梁状肿瘤细胞（图. 2A）。有时，MASC可仅由单个巨大的囊腔构成，囊壁衬附复层顶浆分泌样细胞或靴钉样细胞，仅在肿瘤的局部区域显示其特有的管状、泡状、大囊、微囊或乳头状结构，并有典型的分泌物（图. 2B）。

　　低级别肿瘤细胞核圆形至椭圆形，染色质细颗粒状，核仁小而突出，位于中央，核周围绕囊泡（图. 2C）。细胞质弱嗜酸性或透明，呈颗粒、空泡或泡沫状外观。细胞异型性较小，核分裂象罕见。因此，MASC可能在组织学上类似于酶原颗粒缺乏的 AciCC、低度恶性筛状囊腺癌和NOS腺癌。但与AciCC不同，MASC缺乏以酶原颗粒为特征的浆液性分化。

　　高级别MASC（MASC with high-grade transformation，HG-MASC）的特点是局部明显可见未分化细胞增生，形成实体和小梁状形态，伴周围神经侵犯和粉刺样坏死（图. 3A）[16] 。与低级别MASC相反，高级别肿瘤的细胞表现出明显的核多形性、显著的核仁和病理性核分裂象，且没有任何分泌活性。高级别MASC常见神经和血管侵犯（图. 3B）。

　　MASC中，广谱细胞角蛋白（pan-cytokeratin，CKpan）（AE1-AE3 和 CAM5.2）、CK7、CK8、CK18、CK19、上皮膜抗原（epithelial membrane antigen，EMA）、S100蛋白、乳球蛋白等均为阳性（图. 4A-C），且为弥漫强阳性表达 [1–3,14,16–18] 。在大部分MASC病例中，肿瘤细胞还表达巨囊性病的液状蛋白15（gross cystic disease fluid protein 15，GCDFP-15）（特 别是分泌性物质的着色）、SOX10和GATA-3。在我们最初的报道中， p63、 calponin、CK14、平滑肌肌动蛋白（smooth muscleactin， SMA）及CK5/6等基底细胞 / 肌上皮细胞标记物几乎均为阴性 [1] 。从那时起，我们观察到，虽然p63蛋白通常在MASC细胞中表达缺失，但它偶尔也会在外周区域着色 [3–5] 。另一个重要的发现是，MASC中DOG1着色模式与在AciCC中不同。这种氯离子通道选择性地表达于浆液性腺泡的腔缘和闰管细胞。大部分MASC中DOG1表达阴性，而在绝大部分AciCC中，表现为管腔细胞顶端强烈的膜着色和不同强度的细胞质着色 [6] 。一些人认为，结合形态学及S100、乳球蛋白的免疫反应足以诊断MASC，而不需要对ETV6基因重组进行分子学的确认[19] 。这样的观点在典型的病例中可能是正确的，但在组织学形态不典型时，特别是在高级别MASC[16,20,21] 及形态学不典型的MASC中 [2,3,22,23] ，FISH仍然是确诊的金标准。

　　图1.涎腺MASC。A，MASC由纤维间隔分隔成小叶结构，包括微囊结构、管状结构和实体结构。B，在微囊和管腔内存在丰富的泡状分泌物。C，分泌物在淀粉酶消化前后均呈现PAS染色阳性。

　　涎腺的MASC，正如乳腺的SC，存在染色体平衡易位t（12；15）（p13；q25），从而导致12号染色体上ETV6基因与15号染色体上NTRK3基因融合[1]（图.5A，B）。易位的生物学效应就是转录调控元件（ETV6）与膜受体激酶（NTRK3）的融合，通过配体依赖的二聚化作用激活激酶，从而促进细胞的增殖与生存。

　　迄今为止，没有在其他任何涎腺肿瘤中发现ETV6-NTRK3融合基因，但同样的易位不仅发生于分泌性乳腺癌[7]，同样也存在于婴儿纤维肉瘤[24,25]、先天性中胚层肾瘤[26,27]以及一些造血系统恶性肿瘤[28]，ALK阴性的炎性肌纤维母细胞性肿瘤[29]以及辐射诱导的乳头状甲状腺癌[30]中。

　　MASC的一个亚型存在ETV6与未知片段的重排。最近的研究表明，ETV6基因可能与NTRK3以外的基因融合，或者是MASC的一个亚型存在ETV6-NTRK3外显子不典型连接[23]。这些不典型性分子特征可能与肿瘤更具侵袭性的生物学特征和较差的临床预后相关[22,23]。此外，有ETV6-X基因融合或其他非典型融合转录本的MASC，通常显示丰富的纤维硬化间质，特别是厚的透明纤维性间隔。肿瘤细胞可以嵌入完全透明的肿瘤中心部位（图.2A）。

　　伴有分泌特征的ETV6基因重组的癌也被报道见于皮肤[31–34]和鼻腔粘膜[35]。此外，最近的报道还显示，甲状腺MASC也见诸于无辐射暴露史的患者中[36–38]。有趣的是，其中2例甲状腺MASC发现了少数分化良好的甲状腺乳头状癌成分[36]。经FISH确认，两例中均存在ETV6重排，从而支持甲状腺原发MASC可向滤泡上皮分化。

　　图2.涎腺MASC。A，不常见，有时在肿瘤中心部位可见显著的纤维基质背景，其中分布孤立的小岛或小梁状肿瘤细胞。肿瘤细胞可以嵌入完全透明的肿瘤中心部位。B，偶然情况下，MASC可仅由单个巨大囊腔构成，囊壁衬附多层顶浆分泌样细胞或靴钉样细胞。C，低级别肿瘤细胞核呈椭圆形，染色质细颗粒状，核仁小而突出，核周围绕囊泡。

　　MASC最重要的鉴别诊断是AciCC[12]。MASC和AciCC的主要鉴别诊断要点见表1。Chiosea等[11,15]回顾了81例最初被诊断为AciCC的肿瘤，通过检测ETV6易位，将大部分闰管细胞成分为主的AciCC重新归类为MASC。进一步研究发现，小涎腺和颌下腺的AciCC大部分存在ETV6-NTRK3易位，应该被重新归类为MASC。表2总结了当前涎腺肿瘤研究中发现的分子学异常及基因易位等信息。作者得出结论，腮腺外的AciCC罕见，AciCC的诊断应该留给那些含有明显酶原颗粒的肿瘤[14]。免疫组化可以帮助区分二者，因为MASC通常是乳球蛋白阳性和DOG1阴性，S100和波形蛋白阳性，而AciCC通常显示相反的免疫表型[1–6,17,39]。

　　图3. 涎腺 MASC。 A，高级别 MASC（HG-MASC）的特征在于局部可见未分化细胞增殖，形成实体或小梁状形态，常见神经侵犯和粉刺样坏死。与低级别 MASC 相反，高级别 MASC 无任何分泌活性。B，高级别 MASC 由具有明显核仁的多形性细胞组成，通常可以观察到神经侵犯。

　　其他不常见但仍然重要的鉴别诊断是导管癌（低级别筛状囊腺癌）。这是一种罕见的肿瘤，其特点是有明显的囊性肿瘤成分，温和嗜酸性导管细胞增生，经常有腔内分泌物、S100和乳球蛋白阳性表达，与MASC的特征重叠[40]。然而，与MASC相反的是，导管癌的管内上皮被完整的p63阳性肌上皮细胞包绕。极少数情况下，它会与表现为局限于导管内病变（原位癌）的MASC混淆，但MASC仅有非常少的管腔细胞p63染色阳性[3,4]。

　　图4. 涎腺 MASC。MASC 中 CKpan （AE1-AE3 及 CAM5.2）、CK7（A）、CK8、CK18、CK19、EMA、S100（B）和乳球蛋白（C）等均为阳性表达。

　　低级别粘液表皮样癌是另一个需要鉴别诊断的病种，因为这两种肿瘤都有明显的囊性成分，细胞形态温和、胞质嗜酸、透明或有空泡形成。在MASC中进行粘蛋白卡红染色可能会造成困扰。与MASC不同，粘液表皮样癌的表皮样成分中p63呈阳性，而通常S100和乳球蛋白阴性。最后，大部分低级别粘液表皮样癌有不同的染色体易位位点，t（11；19），导致CRTC1-MAML2基因融合[41,42]（表2）。其他的鉴别诊断还包括多形性低级别腺癌（polymorphous low-grade adenocarcinoma，PLGA），NOS低级别的腺癌或囊腺癌，及NOS囊腺瘤。PLGA细胞形态温和，有S100及部分乳球蛋白表达，应该被率先考虑[42]。

　　MASC通常发生于成人（14~78岁，平均年龄47岁），男性略多[1–3,5,10,15,39]。多数已报道的病例中发病部位最多的是腮腺，其次为口腔（23%）、颌下腺（8%）以及副腮腺2例（2%）。MASC通常为惰性，但与其他低级别涎腺癌一样，具有相当大的侵袭能力，包括局部复发和远处转移。尤其重要的是，偶然MASC会发生高级别转化，可能会导致肿瘤相关的死亡[16,20,21]。

　　图5. 涎腺 MASC。使用 Vysis ETV6 分离 FISH 探针试剂盒（Vysis，Abbott Molecular）（A）和定制设计的寡核苷酸探针（SureFISH，Agilent Technologies）（B）进行荧光原位杂交分析，检测 NTRK3 基因断裂。细胞核中可见完整的 1 个黄色（橙 -黄 - 绿染料），1 个橙色和 1 个绿色信号，分别提示 1 个拷贝的 ETV6 和 NTRK3 基因重排。

　　MASC治疗方案很多，包括简单切除、根治性切除术、颈部淋巴结清扫、术后辅助放疗和/或辅助系统化疗。低级别MASC的治疗选择手术切除，与通常情况下低级别涎腺癌的治疗方案一致。手术切除后鲜有复发[1,5,43]。肿块较大、切缘阳性或有神经侵犯者，可进行局部放疗。有远处转移者可进行系统化疗。然而，人们对于HG-MASC的临床转归及最佳治疗方法尚知之甚少[16,20,21]。因此，识别MASC以及检测ETV6重排可能对患者的治疗有潜在价值。易位的结果导致了酪氨酸激酶的持续活化，从而引起下游信号通路的级联反应，促进细胞增殖。已有研究报道了酪氨酸激酶抑制剂在ETV6易位的白血病中的临床应用[44,45]。酪氨酸激酶抑制剂在MASC中的应用有限。最近的一项研究表明，抑制ETV6-NTRK3激活可以用于治疗有该基因融合的患者[46]。一名已有肺及胸膜转移的MASC患者，采用克唑替尼治疗可改善初期症状[46]。在随后的疾病进展过程中，患者接受了泛酪氨酸激酶抑制剂恩曲替尼的临床试验治疗，持续改善7个月。然而，疾病在几个月后继续恶化。对治疗前、克唑替尼及恩曲替尼治疗后的肿瘤样本进行突变分析，结果显示，NTRK3 G623R突变仅发生在恩曲替尼治疗后的肿瘤中，提示这是一种获得性的耐药表型[46]。

　　1999年，Michal等[47]发表了一系列发生在舌后部、舌根部独特的腺癌，特征是癌组织会早期转移到侧颈部淋巴结，但不发生远处转移。这些肿瘤被命名为舌部筛状腺癌，作为PLGA的可能变型[48]被列入2005版WHO分类。此后又收集到更多的病例，其中有些病例发生在舌部以外的小涎腺中。近来，这些病例在报道时多采用“小涎腺起源的主要发生于舌部的筛状腺癌”这种冗繁的题目[49]。尽管有某些重叠之处，PLGA和CASG是具有不同临床病理特征的相互关联的实体。它们也是目前正在进行的涎腺肿瘤分类讨论中的主题内容。WHO头颈部肿瘤分类更倾向于使用“多形性腺癌”（polymorphous adenocarcinoma，PAC）来命名这两个肿瘤，称CASG为“PAC的筛状变型”。表3显示了PLAG/PAC和CASG的关键鉴别点。

　　CASG在大体上类似于PLGA，尽管CASG通常更易碎和发生囊性变。肿瘤周围无包膜，切面呈白色、棕褐色甚至灰色，均质质硬，无出血、坏死。目前发现来看，他们平均比PLGA大1cm左右。

　　组织学上，CASG被覆有完整的鳞状上皮，虽然可经常见到假上皮瘤样增生。肿瘤浸润周围组织、常见淋巴血管侵犯[49]。肿瘤呈实性结构，通常由纤维组织分隔成大小及形状不规则的结节，呈实性、筛状（图.6A）、微囊及不同比例的肾小球样结构（图.6B）。最突出的特征性镜下表现是核的形态。这些核通常相互重叠，可透亮或泡状，呈毛玻璃样，非常类似于甲状腺乳头状癌的细胞（图.6C）。核膜不规则，细胞有轻度异型，核分裂象罕见。淋巴结转移与原发性肿瘤形态一致；因此，在有颈部包块的患者，它们最初有可能被误诊为甲状腺乳头状癌。尽管在该肿瘤的建议名称中存在“筛状”字眼，但其特征性的生长方式却是乳头状和肾小球样。肿瘤呈浸润性生长，但不像经典PLGA那样具有嗜神经性，这些肿瘤具有较高的淋巴结转移倾向（图.6D）。

　　图6.CASG。A，肿瘤呈实性巢状结构，经常由纤维组织分隔成不规则形状和大小的小叶，呈实性、筛状微囊状，甚至是不同比例的肾小球样结构（B）。C，最显著和特征性的显微镜下特点是核的形态，往往相互重叠，核可呈透明状或泡状，毛玻璃样外观，非常类似于甲状腺乳头状癌的细胞形态。D，肿瘤呈浸润性生长方式，常有淋巴管侵犯。

　　在可分析的所有病例中都未发现BRAF，K-RAS，H-RAS，N-RAS，c-kit或PDGFRa基因的体细胞突变[49,51]。然而，RET原癌基因改变，包括外显子11中的Gly691Ser杂合多态性（1例），外显子13中的p.Leu769Leu杂合多态性（1例），外显子15中的Ser904Ser杂合多态性（1例），及一项研究中发现的外显子14（2例）中的内含子变体p.IVS14-24G/A[51]。

　　虽然CASG和PLGA具有影响相同基因位点PKD1-3的分子改变，但它们之间仍存在显著性差异[52-55]。PRKD基因（PRKD1,PRKD2,PRKD3）的分子改变在这两者均存在。Weinreb等人[52]在60例PLGA和CASG病例中发现了PRKD基因的易位，其中近一半病例都显示出其中某个基因的重排，最常见的是PRKD1。伴侣基因包括ARID1A和DDX3X，但在所有病例中均未检测出伴侣基因。发生基因重排的大多数病例在不知结果的情况下被诊断为CASG，只有1例诊断为PLGA的病例显示出PRKD2基因的重排[52]。最近有报道称，热点激活的PRKD1体细胞点突变（E710D）在近3/4的PLGA病例中发生[53]。PLGA中没有发现PRKD2和PRKD3突变[54]。还有一小部分癌具有CASG和PLGA的混合特征，有可能会存在任何一种分子改变。

　　CASG是一种罕见的肿瘤。到目前为止，大约有50例文献报道。男女发病比例相当，无明显性别倾向，诊断时的平均年龄是53岁（从25岁到85岁）。2011年报道的23例是目前数目最大的一组CASG病例报道[49]。其中14例位于舌部，其余分别位于软腭[3]、颊粘膜[2]、扁桃体[3]、上唇[1]。23例中有15例在诊断时已有颈部淋巴结转移，有的转移至双侧颈部淋巴结；在3例患者中，淋巴结转移是疾病的首要表现，随后检查才发现舌根部或扁桃体的原发性肿块。另外2名患者在原发性肿瘤切除后8年发生了颈部淋巴结转移[49]。大多数CASG是惰性的，局部复发率可达10%~30%，大部分患者为局部复发，并没有远处转移的报道。

　　诊断CASG最重要的是和PLGA进行鉴别[48,50]。PLGA组织结构通常呈多样性，包括小管和簇状结构，或巢状、筛状，有时呈小乳头状结构。PLGA的一个特征性结构是细胞线性排列呈流水状、梁索状结构，或环绕形成同心圆状的结构。经常可看到肿瘤侵犯周围神经，但并不提示侵袭性的增高。CASG最突出的特征是与甲状腺乳头状癌核型相似，但PLGA却没有这种发现。

　　最新版WHO蓝皮书的编辑们融合了这两个肿瘤，将它们共同归为PAC[50]，引起了关于PLGA和CASG鉴别诊断的争议。然而，在临床、组织学形态和分子差异的基础上，许多病理学家和临床医生仍然主张将CASG分出来作为一个独特的个体[47,49,51,55-63]。这些肿瘤在形态学和免疫组化方面的差异及其重叠性仍在讨论中，备受争议，最终CASG和PLGA是否要分离开来，取决于更进一步的研究[41,42,50,64]。

　　此外，另一个不多见的诊断困扰存在于PLGA/PAC/CA和腺样囊性癌（adenoid cystic carcinoma，AdCC）之间。这些肿瘤共有某些生长模式，但又存在着明显的形态学差异。CASG是单相性导管肿瘤，而AdCC具有明显的双相形态。此外，AdCC显示出成角的浓染核，而CASG具有卵圆形的泡状核。AdCC和CASG都会出现p63表达，但AdCC显示出外周型表达，而CASG的着色则是弥漫性的、随意变化的。S100在CASG中呈强阳性表达，而在AdCC中则弱表达甚至阴性。C-kit和MYB在AdCC中往往过度表达[41,42]。

　　总之，我们认为，CASG是一个独特的肿瘤实体，与多形性低度恶性腺癌（PLAG/PAC）不同，主要体现在以下几点：发生部位（主要发生在舌部），明显的毛玻璃状核，PRKD基因家族的不同改变和临床表现出的原发肿瘤的高转移率。大多数CASG病例会出现早期转移，加上惰性的临床表现使其在所有低级别涎腺肿瘤中成为一个独特的类型。

　　SPA于1996年由Smith等[65]首次描述，其特征是与乳腺上皮增生性病变相似，如纤维囊性乳腺病和硬化性腺病。病变的真实性质未知，但到目前为止，一般认为其代表非肿瘤性的硬化和炎症过程。然而，SPA经常伴有导管内上皮的异型增生，从轻度不典型到重度不典型增生/原位癌[66-72]。而且局部复发率高达30%。此外，最近报道了具有广泛原位癌成分伴局灶浸润性腺癌的病例[72]，而且有报道临床呈恶性浸润性癌的SPA[73]。虽然没有转移或疾病相关的死亡报道，但这些临床表现和组织病理学特征进一步表明，SPA代表了一种肿瘤性病变。因此，在综合所有这些认知的基础上，我们建议采用“硬化性多囊性腺瘤”（SPA）这个名称。

　　大体上，大部分肿瘤是质硬或质韧的，有完整的包膜，被正常的涎腺组织包饶。肿瘤的最大径从0.3cm到7cm。典型的切面呈灰白色，或者由于含多个直径为1~3mm伴有液体的微囊而发亮。

　　图7. SPA。 A，组织学表现为境界清楚、有部分包膜的肿块，保存有小叶结构，硬化性间质中可见不同比例的炎性细胞浸润。B，多个扩张的导管通常内衬双层扁平上皮细胞。C，导管细胞从空泡状、泡沫样，顶浆分泌到粘液样外观，可出现局灶的鳞状上皮化生。D，肿瘤的标志性特征是出现大的腺泡细胞，胞浆内含有大量嗜伊红染的粗颗粒。

　　图8. SPA。 A，大多数病例都能看到核的多形性，异型程度从轻度到重度，变化明显，有时会进展到导管内原位癌。B，导管上皮异型增生，由完整的肌上皮包绕，Calponin 阳性表达。

　　显微镜下的组织学形态变化较大。肿瘤呈边界清楚、有部分包膜的肿块，保留了小叶结构，有硬化性的间质及其内多少不等的炎性细胞浸润（图.7A）。多个扩张的导管通常内衬双层扁平细胞（图.7B）。导管细胞可以从空泡状、泡沫样到顶浆分泌和粘液性细胞（图.7C），局部也可出现鳞状上皮化生。肿瘤的特征是存在许多具有胞质内粗嗜酸性PAS阳性颗粒的大腺泡细胞（图.7D）。有些导管含有实性和筛状增生的上皮，伴有胞浆内空泡的泡沫细胞，呈脂肪细胞样。在所有情况下均存在局灶性导管上皮增生，可呈实性、微囊和筛状。大多数病例都能看到核的多形性，异型程度从轻度到重度，变化明显，有时会进展到导管内原位癌（图.8A）。导管和腺泡细胞阳性表达细胞角蛋白（AE1-3和CAM5.2）；EMA、S100、抗线粒体抗体可以阳性；CEA、p53和HER-2/neu则是阴性。腺泡细胞具有粗的染色质、嗜酸性胞浆，阳性表达GCDFP-15。导管上皮异型增生，但周围肌上皮层完整，阳性表达SMA、p63和Calponin（图.8B）。

　　有研究使用HUMARA位点进行基于PCR的X染色体失活模式分析，以确定SPA是否具有克隆性增生[67]。研究结果显示，在所有女性调查者病例中均存在单克隆增生。

　　大部分SPA开始都被误诊为其它肿瘤，如粘液表皮样癌和AciCC，腺样囊腺癌和多形性腺瘤（pleomorphic  adenoma，PA）。正确诊断的镜下特征为：小叶结构、导管扩张、瘢痕样纤维硬化间质、泡沫样、顶浆分泌、颗粒性及粘液细胞的一系列变化谱系，此外还有由具有明显嗜酸性颗粒的大腺泡细胞组成的管状腺泡结构。鉴别诊断包括PA和慢性硬化性涎腺炎。SPA的特征性小叶状生长方式和大Paneth细胞样腺泡细胞在PA中不可见，而SPA缺乏突出的肌上皮细胞成分和典型的PA粘液软骨样基质。尽管这两种病变都有明显的纤维化，但硬化性涎腺炎缺乏SPA的结节状结构和典型的结构异质性。此外，在慢性硬化性涎腺炎中，不含具有粗PAS阳性酶原细胞质颗粒的大腺泡细胞。

　　SPA可能被误诊为导管内癌（以前叫做低级别涎腺癌/低级别筛状囊腺癌）。两种肿瘤都有肌上皮层，偶尔有上皮高度异型增生和S100的表达。然而，SPA的关键组织学特征包括含有大嗜酸性颗粒（PAS阳性，抗酶抑制剂）腺泡细胞的小叶增生。SPA的导管上皮细胞形态多变，包括泡沫样、空泡状、顶浆分泌、粘液性、透明、鳞状、柱状和类癌样细胞。这些都不是导管内癌的特征。SPA可能被误诊为其他低级别涎腺癌，如AciCC和粘液表皮样癌，但SPA良性的证据是具有良好的边界，缺乏浸润性生长方式，核分裂象/增殖活性低。AciCC和粘液表皮样癌都可有很好的边界。AciCC典型的PAS阳性细胞质颗粒从未像SPA中看到的嗜酸粒细胞颗粒那么大。此外，AciCC从来不具有SPA那样的结构和细胞多样性。粘液细胞在SPA中基本不存在，而在粘液表皮样癌中几乎总是很多，特别是低级别的有良好边界的病例。另外，囊肿、导管和SPA的腺泡周围肌上皮细胞层在AciCC或粘液表皮样癌中未见。

　　SPA发生的年龄范围较广，从儿童到老年人，平均年龄40岁（范围9~84岁）。SPA在女性更为常见，男女比例约为2:3。大部分肿瘤发生在大涎腺，尤其是腮腺，颌下腺少见。临床上典型的表现是一个缓慢生长的肿块，有些可有疼痛或感觉异常。肿瘤症状出现时间为10天至2年。此外，有1位患者有慢性复发性腮腺炎病史。SPA最常见的是孤立性肿块，但也有多发性病例的罕见报道[68-70]。近期，有在同一家庭的两姐妹SPA发病的报道，发病年龄分别为7岁和33岁[70]。年轻患者多次复发[70]。SPA的治疗是保守的局部手术切除术，术后需要长期随访。

　　总之，SPA是涎腺罕见的硬化性肿瘤，其特征在于囊性扩张的导管结构伴有多变的内衬细胞，有空泡、顶浆分泌、粘液样、鳞状和泡沫细胞，含有大量嗜伊红染粗颗粒的大腺泡细胞和致密的导管结构周围有肌上皮层和间质纤维化伴有局灶炎细胞浸润。SPA经常伴有导管上皮异常增生，程度从轻度异型到重度异型/原位癌。此外，SPA在HUMARA试验中已被证实是克隆性过程，并且复发率很高。因此，在这些新认知基础上，我们认为SPA可能是一种肿瘤，我们建议更适合的名称是“硬化性多囊性腺瘤”。

　　肌上皮肿瘤几乎全部是由具有肌上皮分化的细胞组成的涎腺肿瘤，其可能表现为梭形，浆细胞样，上皮样或透明细胞。肿瘤细胞偶尔也可呈嗜酸性细胞或基底细胞样。有时肿瘤呈多种生长模式，由多种形态的细胞组成。肌上皮肿瘤不常见，占所有涎腺肿瘤的1.5%，分别占大涎腺和小涎腺肿瘤的2.2%及5.7%[74]。几年前，第一作者D.R.G和他的2名同事共同描述了3种不寻常的肌上皮肿瘤，以摘要形式发表在美国和加拿大病理学会2012年会议上，2例为良性腮腺肿瘤，1例为含有丰富细胞内粘蛋白物质的腭窝肿瘤[75]。2例良性肿瘤分别发生于69岁和75岁男性的腮腺。

　　图9. 良性粘液性肌上皮瘤。 A，肿瘤有包膜，由多量紧密排列的实性巢组成。B，肿瘤内大量的浆细胞样细胞，含有丰富的细胞内粘液样物。C，粘蛋白染色证实大量细胞内粘液的存在。D，角蛋白染色显示细胞质强阳性着色。E，S100 标记示胞浆环细胞一周阳性表达。

　　肿瘤细胞具有丰富的嗜酸性或泡沫样灰蓝色细胞质，往往含有细胞内颗粒，核轻度异型，有细胡椒粉样染色质和不明显的核仁（图.9）。第3例病例发生在75岁女性的硬腭中。肿瘤呈多结节状，局灶浸润性生长，由具有中度核异型的细胞巢和片组成，含有丰富的轻度嗜酸性胞质、明显的核仁，局部明显的浆细胞样区域含有胞质内粘液样物，并且局部可见细胞外粘蛋白样区域（图.10）。3例病例都表达至少1个肌上皮标记物。这些肿瘤代表了独特的、以前从未被认识到的肌上皮瘤变型，不符合目前涎腺肿瘤分类系统中的形态，被称为肌上皮瘤的“粘液样”变型。1例肿瘤表达CK、SMA、S100和胶质细胞原纤维酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP），第2例肿瘤阳性表达Calponin、平滑肌肌球蛋白重链（smooth muscle myosin heavy chain，SMMHC）、p63、S100和CAM5.2。最后1例恶性肿瘤对Calponin、CK混合物、S100、CK7、多克隆CEA和GFAP蛋白染色阳性。在同一个会议上，Bastaki博士、Purgina博士、Dacic博士和Seethala博士以摘要的形式报道了4例肿瘤，称为“小涎腺型印戒细胞（粘液）腺癌”[76]；其中1例之前已作为印戒细胞腺癌被报道过[77]。仔细比较会发现这两组肿瘤是类似的。后者是几年后发表的，命名为“分泌型”肌上皮癌[78]。

　　图10. 恶性粘液性肌上皮瘤。A，肿瘤有若干不规则的浸润性巢团。B，癌细胞呈浆细胞样和上皮样形态。弥漫分布的肿瘤细胞含有细胞内粘液样物。C，Calponin 阳性表达。D，阿尔新蓝染色显示部分区域胞浆内阳性表达。E，PAS 淀粉染色显示少数细胞内的阳性物质。

　　有文献报道发现另外8例印戒细胞腺癌，瘤细胞内有大量的胞浆内粘液和肌上皮特征[79,80]。此外，还有2例良性浆细胞样肿瘤，具有丰富的细胞内粘液样物，但没有肌上皮特征[81,82]。由于浆细胞样肌上皮瘤偶尔不表达肌上皮标志物[83]，这2例病例也可能是粘液样肌上皮瘤。

　　到目前为止，共有17例粘液样/分泌型肌上皮瘤的报道，其中13例发生在小涎腺，最常见于腭，4例在腮腺；男女发病比例相当。有1例患者发生了淋巴结转移。肿瘤大小从1cm到5cm不等。所有肿瘤均经外科手术切除治疗。只有5例患者获得随访信息，显示所有患者都以良好状态存活。迄今为止，粘液样肌上皮肿瘤表现出良性至低度恶性生物学行为。然而，对这个特殊肿瘤的认识仍需要更多的研究来进一步了解它的生物学行为。应该使用与其他恶性肌上皮瘤相同的组织学标准来评估其生物学行为，即包膜，浸润性生长，核分裂象和增殖指数，神经、血管侵犯，肿瘤坏死和核的异型程度，以决定该肿瘤是良性还是恶性。

　　鉴别诊断包括印戒细胞腺癌、可能转移癌、粘液表皮样癌、胶样癌和伴有印戒样细胞的涎腺导管癌。迄今为止，涎腺的原发性印戒细胞腺癌并没有很好的病例；免疫组织化学应该首先确认肿瘤的肌上皮性质，并经仔细的全身检查排除转移性病变。粘液表皮样癌多有含粘液的细胞。然而，不像肌上皮瘤的粘液样变型，它会有局灶的鳞状上皮分化，不表达肌上皮特异性标志物。胶样癌，不像粘液样肌上皮瘤，它会有大量的细胞外粘液湖；涎腺导管癌伴有印戒样细胞会有局灶或更为典型的涎腺导管癌特征，不表达肌上皮标记物。

（杜军/吕京澴 翻译 周晓军 审校）
 

<div segoe="" ui",="" "lucida="" grande",="" helvetica,="" arial,="" "microsoft="" yahei",="" freesans,="" arimo,="" "droid="" sans",="" "wenquanyi="" micro="" hei",="" "hiragino="" sans="" gb",="" gb="" w3",="" sans-serif;="" font-size:="" 14px;"="" style="box-sizing: border-box; color: rgb(51, 51, 51);">