【病史介绍】
患者男性，55岁，2021年3月10日因高级别尿路上皮癌复发行腹腔镜下膀胱根治性切除+盆腔淋巴结清扫。患者无明显体重减轻，无乏力、咳嗽、咳痰，无排尿困难，尿清。有“糖尿病、高血压、高血脂、冠心病”病史，有“膀胱肿瘤”病史。临床表现微：专科查体发现包皮有湿疹样红斑。包皮环状皮肤组织切除送检病理科。
【大体形态】
环状皮肤组织一块，大小2.4cm×2cm×0.7cm，皮肤表面局灶区域灰红色，疑似糜烂，多灶分布，病损区表现为皮肤表面粗糙或稍隆起，与周围皮肤分界清楚。
【镜下形态】
光镜下表皮内均可见数目不等的肿瘤细胞( 即 Paget 细胞) ，呈单个散在、小巢状或腺样分布，肿瘤细胞可达表皮全层，以基底层和棘层下部多见。Paget细胞体积较大，呈圆形或卵圆形，胞质丰富，淡染或透明，核仁明显，核大有异性，核分裂象可见，核周常见空晕。  
【免疫组化】
Paget 细胞 CK20 、P63、GATA3呈阳性表达,Uroplakin2呈弱阳性表达，GCDFP-15 、S-100、Malen-A 呈阴性表达。  
 
 
最终诊断：尿路上皮癌相关的乳腺外Paget病
 
讨论：
定义：Paget 病又名皮肤湿疹样癌，通常分为乳腺型和乳腺外型。乳腺外型Paget病( extramammary Paget' s disease， EMPD) 是一种少见的表皮内腺癌，易发生于富含顶泌汗腺的部位，特别是外阴、阴茎、阴囊、会阴和肛周部位，其他部位包括腋窝、脐部、眼睑、外耳道和头部，躯干和四肢报道较少[1]。可分为原发性和继发性，原发性EMPD患者的预后要好于继发性 EMPD[2][3]。
 
ICD-O编码：8532/3
 
临床特征与大体形态：
多发生与60-70岁左右的老年男性，尿路上皮癌相关的继发性乳房外 Paget 病属继发性EMPD，常好发于高级别尿路上皮癌术后及治疗后。临床上表现微红色或粉色的发疹性、丘疹或斑块样病变，境界清楚或不清楚，通常累及范围较广。
 
镜下形态：肿瘤散在分布于表皮（Paget样播散），可为单个、簇状、或者腺泡样/腺管样结构（少见）。皮肤附件也可受累。40%病例Paget细胞含有细胞内粘液。由于吞噬作用也可含有黑色素（可能是诊断陷阱）。表皮常有角化过度和棘层增厚，尤其当病变时间较长时。同一个病例中可见浸润性癌成分（常见高级别浸润性癌）。Paget细胞通常和深部癌表型一致。镜下乳腺外Paget病的特征性改变就是在表皮内出现比较大的细胞，这些大的细胞胞浆比较丰富、淡染，细胞核比较大，可以看到比较明显的核仁，可以有单个的，或者是有几个排列比较紧密的簇状结构，或者是形成腺样结构。这些细胞之间没有明显的细胞间桥，而周围正常的鳞状上皮有明显的细胞间桥的存在。
 
免疫组化：
Paget细胞呈CK20(+) 、CK7(+)、uroplakin2（+）、p63(+)、GATA3（+）及AR(+) ；GCDFP-15（-）、MUC2(-) 、MUC5AC(浸润成分-）、ER(-) 、PR(-)   
 
鉴别诊断：
1. CK-7 和 CK-20 最常用来鉴别原发性和继发性 EMPD。CK7 是 EMPD 的敏感性标志物，CK-20 多在胃肠道和尿路肿瘤中表达，原发性EMPD常为CK7 (+) 、CK20(-)、GCDFP-15（+），而继发性EMPD多为CK7(+) 、CK20(+),GCDFP15（-）[5]。免疫组化染色可用来鉴别原发性和继发性EMPD，也可用来排除其他具有 Paget 样播散现象的表皮肿瘤如 Paget样Bowen病、恶性黑素等。
2. Bowen病起源于鳞状细胞,常表达 p63、34βE12，不表达 CK7、CEA、GCDFP15，且黏液染色为阴性。
3. 浅表扩散型恶性黑色素瘤的瘤细胞表达 HMB-45、S-100，不表达 CK7[6]。 
4. 继发性EMPD并发癌症的病例中，EMPD的位置及免疫表型可能与潜在的恶性肿瘤的位置相关。尿路上皮素（uroplakin）是一种跨膜蛋白，被认为是尿路上皮分化的特异性的标志物。P63在常规尿路上皮癌中100%呈阳性[7]。原发疾病为尿路上皮素和p63阴性，继发于尿路上皮转移细胞癌的形式为uroplakin（+）、p63(+)及GATA3（+）[7]。继发于结直肠癌时CDX2（+），继发于前列腺癌时PSA（+）、AR（+）及NKX3.1（+）[8]。
 
治疗及预后：
5. 目前还没有关于尿路上皮癌相关EMPD的治疗指南，对于继发性伴有潜在恶性肿瘤的佩吉特的病例也较少。EMPD 的治疗包括手术切除、钬激光、放化疗等，手术切除病变仍然是首选疗法。尽管所报道原发性和继发性EMPD的病理组织特征相似，但治疗和预后有所不同。原发性EMPD预后良好，但由于其多灶、跳跃式分布模式，术后复发率较高。另一方面，继发性EMPD的预后和治疗取决于内部恶性肿瘤的性质和是否存在转移性疾病。晚期或转移性 EMPD 仍然没有既定的标准治疗方法。近期有研究表明，曲妥珠单抗与紫杉烷类药物的联合治疗比曲妥珠单抗单药治疗或传统的铂类或紫杉烷类化疗具有更长的生存期。识别继发性EMPD是很重要的，因为它可以帮助我们识别判断隐匿性癌，早发现，早治疗。且合并EMPD的恶性肿瘤比潜在癌单独存在的预后更差。此外Paget 细胞限于表皮时,患者的预后往往较好;但若肿瘤细胞侵犯真皮甚至发生淋巴结或远处转移时,患者的预后则较差。
 
参考文献：
[1]. Kilts TP,Long B,Glasgow AE,et al. Invasive vulvar extramammary Paget's disease in the United States [J]. Gynecologic Oncology, 2020,157:649-655.
[2]. Asel M, LeBoeuf NR. Extramammary Paget's Disease[J]. Hematol Oncol Clin North  Am. 2019 Feb;33(1):73-85.
[3]. Merritt BG, Degesys CA, Brodland DG. Extramammary Paget Disease[J]. Dermatol   Clin. 2019 Jul;37(3):261-267.
[4]. Perrotto J,Abbott J J,CeilleyRI,et al. The role of immunohistochemistry in discriminat ing primary from secondary extramammary Paget disease[J]. Am J Dermatopathol,201 0,32 ( 2) : 137-43.
[5]. SimondsRM,SegalRJ,Sharma A. Extramammary Paget' s disease: a review of the liter ature[J]. Int J Dermatol,2019,58( 8) : 871-879.
[6]. 吴娜明,李军,陶娟.恶性黑色素瘤的诊断热点[J].诊断学理论与实践,2023,22(03):215-220.
[7]. Paner GP, Annaiah C, Gulmann C, et al. Immunohistochemical evaluation of novel a nd traditional markers associated with urothelial differentiation in a spectrum of varia nts of urothelial carcinoma of the urinary bladder[J].  Hum Pathol. 2014 Jul;45(7):14 73-82.
[8]. Kristiansen I, Stephan C, Jung K, et al. Sensitivity of HOXB13 as a diagnostic imm unohistochemical marker of prostatic origin in prostate cancer metastases: comparison to PSA, prostein, androgen receptor, ERG, NKX3.1, PSAP, and PSMA. Int J Mol S ci.2017;18(6):1151.