编者按：晚期非小细胞肺癌中除了常见的EGFR基因突变外，还有一些罕见的驱动基因改变，ROS1是其中罕见驱动基因改变之一。ROS1基因改变在非小细胞癌中具有一定的特征，针对ROS1基因改变的靶向药物有明显的临床疗效。为此，本文针对非小细胞肺癌中ROS1基因改变特征、临床病理学改变以及检测的临床意义进行了相应的介绍。

　　近年来，随着非小细胞肺癌（NSCLC）分子生物学研究的进展和靶向治疗的不断发展，许多罕见驱动基因也逐渐受到关注。其中，ROS1基因融合是NSCLC的重要驱动基因之一，也是目前NSCLC靶向治疗的热点。近日，《ROS1阳性非小细胞肺癌诊断病理专家共识》、《非小细胞肺癌分子病理检测临床实践指南》等共识及指南相继出台，为ROS1的精准检测以及治疗提供了指导方案。

　　ROS1基因属于Ⅱ类受体酪氨酸激酶的胰岛素受体基因，位于6q22.1，可以调控细胞的生长、增殖及细胞周期。ROS1基因重排可以使酪氨酸激酶持续激活及细胞持续增殖，导致肿瘤的发生及发展。ROS1融合基因在卵巢癌、胆管癌、胃癌等恶性肿瘤中都可以检出，在NSCLC中ROS1融合阳性比例约为1%~3.4%。同时在NSCLC中，ROS1基因与其他驱动基因突变（EGFR、ALK等）互斥，在EGFR/ALK/KRAS均阴性的人群中突变率可达5.7%。另外，ROS1与ALK在氨基酸序列上具有近49%的相似性，在激酶催化区的ATP结合位点同源性高达77%。

　　ROS1基因变异主要为ROS1基因重排，多个伴侣基因均可与ROS1发生重排从而激活基因。目前已有超过27种伴侣基因被确定，其中22个基因位于第6号染色体外，包括CD74-ROS1、FZR-ROS1、SILC34A2-ROS1等。其中,最常见的融合基因亚型是CD74-ROS1，约占30%，其次是EZR-ROS1。而在NSCLC中最常见的两种融合基因亚型是CD74-ROS1和SLC34A2-ROS1，二者均是跨膜蛋白。ROS1与其他基因发生融合时，其断裂位点较为保守，主要位于ROS1基因的第32~36号外显子，一般会保留激酶结构域。

　　研究显示，ROS1抑制剂在ROS1阳性晚期NSCLC患者中总体缓解率达到72%，中位缓解持续时间为17.6个月，中位无进展生存时间为19.2个月，且ROS1融合基因的种类不影响疗效。同样,在国内的研究中，ROS1抑制剂治疗ROS1阳性NSCLC总体缓解率达到69.3%，中位无进展生存为13.4个月。目前国内已经批准ROS1抑制剂作为治疗ROS1阳性NSCLC的靶向药物。

　　ROS1融合阳性的NSCLC中主要组织类型为腺癌,在大细胞癌和鱗状细胞癌中很少见，另外，ROS1融合阳性患者一般年龄偏小，多为女性且从未吸烟或轻吸烟者。因此，推荐所有含腺癌成分的晚期NSCLC患者，常规进行ROS1融合基因检测，对于小活检标本或者不吸烟的鳞状细胞癌患者也可以进行ROS1检测。对于部分活检标本，由于临床取材小，有时无法保证肺腺癌的准确诊断，对不能判断组织学类型的肺癌也可以进行ROS1检测。

　　总之，ROS1基因作为NSCLC的一个新型分子分型，是判断患者预后及复发可能性的客观指标。并且，在EGFR、ALK基因突变阴性的NSCLC患者中，ROS1基因重排可能是其发病的主要途径，准确检测出ROS1基因重排有助于患者的治疗及提高患者的生存时间。
参考文献：