前言：非小细胞肺癌中MET基因异常包括MET ex14跳读突变、MET基因扩增和MET蛋白过表达。不同MET基因异常具有不同的临床意义和检测方法。最近发布的《非小细胞肺癌 MET临床检测中国专家共识》对MET基因的改变进行了详细介绍。本文重点介绍MET基因扩增在非小细胞肺癌中的临床意义，以及其检测方法。

MET基因扩增的临床意义及检测方法

　　非小细胞肺癌（NSCLC）是全球癌症相关死亡的最常见原因。大多数晚期NSCLC患者通常通过化疗可适度改善生存期。

　　近十年来，已发现许多NSCLC亚型，主要是腺癌，其特征为单一致癌事件驱动肿瘤生长。表皮生长因子受体（EGFR）基因突变、BRAF V600E突变以及间变性淋巴瘤激酶（ALK）和ROS1基因重排代表了腺癌的不同分子亚型，其对特异性靶向治疗敏感。大约25%的肺腺癌患者有靶向的驱动突变。然而，在亚洲人中，仅EGFR致癌突变就占腺癌患者的40-50%。但随着越来越多的分子亚型被发现，一些罕见基因的比例在未来会有所增高。其中包括c-Met、NTRK易位和RET易位的基因改变。2022年中华医学会病理学分会、国家病理质控中心、中华医学会肿瘤学分会肺癌学组、中国抗癌协会肺癌专业委员会、中国胸部肿瘤研究协作组联合发布的《非小细胞肺癌 MET临床检测中国专家共识》（下称《共识》）旨在推动MET基因规范化的临床检测，使得更多的病人从中获益。

　　MET 异常包括MET 14跳突、 MET基因扩增、MET基因点突变（主要是激酶区突变）、 MET基因融合及MET蛋白过表达等（图1），均可能导致MET信号通路的异常激活。MET基因扩增是指该基因拷贝数（gene copy number， GCN）增加， 包括局部扩增（focal amplification） 和多体（polysomy）2种形式。局部扩增是指MET基因（或合并周围区域）的拷贝数增加， 而位于染色体其他区域的基因的拷贝数没有明显变化；多体是指整条染色体（或染色体较大区段）的拷贝数增加。2种形式都可能导致METmRNA水平上调， 进一步增加MET蛋白表达， 从而增加激活状态的MET通路信号。MET基因扩增可作为原发性肿瘤驱动基因变异之一， 多种实体肿瘤中都有发现，NSCLC中原发MET基因扩增发生比例为 1%~5%。MET基因扩增与较高的组织学分级、较晚的临床分期以及不良预后相关。MET基因扩增更常继发于其他驱动基因阳性NSCLC患者靶向治疗后， 是 EGFR-TKI耐药的重要机制之一。继发MET基因扩增在EGFR信号通路被EGFR-TKI抑制时， 作为旁路信号途径绕过EGFR激活下游通路导致耐药。不同代 EGFR-TKI耐药后出现MET基因扩增比例不尽相同，根据文献数据，第一、二代 EGFR-TKI耐药后MET基因扩增的比例为5%~22%，第三代EGFR-TKI奥希替尼一线耐药后MET基因扩增比例为7%~15%，二线耐药后为5%~50% 。除EGFR-TKI外，MET基因扩增也是ALK-TKI耐药机制之一，第二、三代ALK-TKI耐药后MET基因扩增的比例约为13%。临床研究数据表明，EGFR-TKI 联合MET抑制剂可能是继发MET基因扩增导致的 EGFR-TKI耐药患者的潜在治疗策略。另有报道显示，ALK-TKI耐药后发生 MET基因扩增的患者应用MET抑制剂治疗也取得了一定的疗效，值得进一步探索和研究^[1]。MET拷贝数增益包括多体或扩增。当携带MET的7号染色体存在多个拷贝时，就会发生多体性。扩增后，MET在7号染色体的一个特定臂（位于7q31）中发生区域或局灶性拷贝数增加，而在其他区域无变化。与多体相比，扩增更容易诱导癌基因。

　　因此，共识中指出，MET基因扩增是NSCLC的原发驱动基因变异， 也是EGFR-TKI和ALK-TKI耐药的重要机制之一，可作为晚期患者耐药后联合靶向治疗的潜在分子标志物，临床应重视MET基因扩增检测^[1]。

表1.非小细胞肺癌MET基因扩增常见检测方法

参考文献：
1.中华医学会病理学分会，中国病理质控中心，中华医学会肿瘤学分会肺癌学组《非小细胞肺癌MET临床检测中国专家共识》，中华病理学杂志，2022，51（11）：1094-1103