病史资料

　　年龄：66岁

　　性别：女性

　　主诉：自述“纳差”一月余，自行口服“吗丁啉”效果欠佳，最终以“胆总管扩张”收住入院。肝胆脾超声显示：胆总管上段扩张，胆囊壁毛糙，胆汁淤积不除外，胆囊底部片状低回声区。CT：胆囊壁欠均匀增厚，肝内外胆管及胆总管稍增宽，胆囊与肝脏局部分界欠清，考虑胆囊占位，肝内外胆管及胆总管稍增宽（图1）。MRI：胆囊体积增大，胆囊壁略厚，尚光整，胆囊壁明显强化，胆囊管及肝内外胆管扩张，胆囊底部团状异常信号，考虑肿瘤性病变可能。

图1：胆囊底部见不规则团块状软组织密度影，病灶周围胆囊壁增厚，增强呈不规则延迟强化（红色箭头所示）。

　　病理学检查

　　大体：胆囊大小9.0cm x 4.5cm x 2.0cm，剖开胆囊内流出墨绿色液体，未见明确结石，于胆囊底部可见一肿物，大小3.5cm x 2.0cm x 1.5cm，切面灰白质硬，余胆囊内壁黏膜尚可，壁厚0.3cm-0.5cm。

　　镜下：低倍镜下，肿瘤由3种成分组成，分别为大小和形状不一的腺样结构和实性巢团状结构，以及深染的小细胞癌巢成分。腺样结构为腺癌成分，实性巢团结构为鳞状细胞癌成分；小细胞癌巢内肿瘤细胞小，圆形或卵圆形，胞质稀少呈细颗粒状，核仁不明显，为小细胞癌形态。

图2：低倍镜下：肿瘤区可见腺鳞癌成分和小细胞神经内分泌癌（黑色箭头）成分混合分布。HE x40

图3：高倍镜下：腺鳞癌中腺癌（红色箭头）和鳞状细胞癌（蓝色箭头）成分混合生长。HE x100

图4：肿瘤腺样结构的上皮性成分（红色箭头）与小细胞神经内分泌癌（黑色箭头）成分交叉生长，交界欠清。HE x100

图5：腺鳞癌中的鳞状细胞癌成分（蓝色箭头）与小细胞神经内分泌癌（黑色箭头）成分交叉生长，交界欠清。HE x100

图6：小细胞神经内分泌癌呈巢状，条索状方式排列，肿瘤细胞小，圆形或卵圆形，胞质稀少呈细颗粒状，核仁不明显。HE x200

图7：腺鳞癌区域，腺癌与鳞癌成分有移行。HE x200

　　免疫组化结果

　　腺鳞癌区域：CK（+），CK19（腺癌+），CK5/6（鳞癌+），P40（鳞癌+）；小细胞癌区域：CK（+），CD56（小细胞癌+），Syn（小细胞癌+），CgA（-）,Ki67（70%+）。

　　病理诊断：（胆囊）混合性神经内分泌-非神经内分泌肿瘤，神经内分泌成分为小细胞癌，约占比40%，非神经内分泌成分为腺鳞癌，约占比60%，侵及全层，胆囊颈部断端未见癌组织侵及。

　　讨论：神经内分泌癌是一种起源于神经内分泌细胞且保留神经内分泌功能的一种 恶性肿瘤，其多见于胃肠道（66%）和呼吸道（31%）。临床上，胆囊原发的神经内分泌癌少见，仅占胆囊所有恶性肿瘤的2.1％，而胆囊混合性神经内分泌-非神经内分泌肿瘤更为少见，且术前难以与胆囊其他类型恶性肿瘤进行鉴别诊断，这给诊疗带来一定困难。

　　根据 20109年 WHO 消化系统肿瘤分类，混合性神经内分泌-非神经内分泌肿瘤(MiNENs and non-NENs)是一种神经内分泌成分合并非神经内分泌成分的混合性上皮性肿瘤，每种成分形态学和免疫组化上均识别为独立的成分，并且每种成分至少各占肿瘤的30％。

　　组织学上：腺鳞癌成分一般都比较典型，仅HE形态即可明确诊断，其中鳞癌成分，呈巢状结构，鳞癌细胞大小不等，异型性明显，胞浆丰富，边界清楚，核仁较明显，核分裂像可见，可见角化珠、单个细胞内角化及细胞间桥。腺癌成分，肿瘤细胞排列成不规则的腺体，异型性明显，部分腺癌与鳞癌间质有移行。但神经内分泌肿瘤呈片状生长，可见梁状和细条索状，免疫组化标记神经内分泌阳性才可以明确诊断。

　　在免疫组化上，Syn、CgA和Ki67阳性指数是诊断神经内分泌肿瘤的可靠且必要的免疫组化标记物。腺癌细胞CK19阳性，鳞癌细胞CK5/6以及p40弥漫阳性。

　　胆囊混合性神经内分泌-非神经内分泌瘤中，大多数报道的病例为2种成分混合，主要为腺癌和大细胞神经神经内分泌癌混合，少数为腺癌与小细胞癌混合。8例存在3种成分混合，非神经内分泌癌成分全部均为腺癌和鳞状细胞癌成分，2例含有肉瘤样分化，而神经内分泌癌成分则分别为大细胞癌（4例）、小细胞癌（1例），神经内分泌癌（未指出具体类型，3例）。8例病例中女性7例，男性1例，年龄52-80岁，肿瘤大小33.6-8.2cm，2例发生肝侵犯，6例发生肝脏、骨、淋巴结或脐部转移，6例获得随访，3例死于疾病，3例生存。

参考文献：

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