《非小细胞肺癌MET临床检测中国专家共识》推出的必要性和可行性

　　肺癌是我国最常见的恶性肿瘤之一。根据WHO癌症研究机构发布的2020年全球最新癌症数据，我国癌症新发病例中肺癌占比约为17.9%，肺癌的死亡占比约为23.8%，均高居首位。自2003年表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）获批以来，非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）靶向治疗在近20年有了长足的发展，极大地延长了患者的生存期。近十年来，已认识到非小细胞肺癌，主要是腺癌中可检测出不同的致癌突变，例如BRAF V600E突变，间变性淋巴瘤激酶（ALK）和ROS1基因的重排等，腺癌对特异性靶向治疗敏感。同时随着检测水平的提高及检测平台的拓展，其中包括c-Met突变、NTRK易位和RET易位的检测也得到了长足的发展。2021年，MET抑制剂在中国正式获批，用于携带MET基因第14号外显子跳跃突变（下文统称为MET 14跳突）的局部晚期或转移性NSCLC。多个MET抑制剂针对MET 14跳突晚期NSCLC患者的临床研究数据显示出良好的疗效。目前国内外肺癌主要诊疗指南，包括中国临床肿瘤学会、非小细胞肺癌分子病理检测临床实践指南（2021版）以及美国国家综合癌症网络（NCCN），均已将MET 14跳突列入了晚期NSCLC一级或二级推荐检测项目。MET基因扩增是EGFR-TKI靶向治疗重要的耐药机制之一，多个临床试验数据表明，MET基因扩增的晚期NSCLC患者可从MET抑制剂治疗中获益，因此在上述指南中也被推荐检测。MET蛋白过表达近来在多个临床试验中展现出重要的潜在应用价值，逐渐受到临床重视，并在中华医学会肺癌临床诊疗指南（2022版）中被推荐检测[1]。因此，适时地推出《非小细胞肺癌MET临床检测中国专家共识》已成为临床及患者的迫切需求。

　　NSCLC中MET通路失调诱导肿瘤的侵袭和转移。研究显示，MET通过驱动PI3K（一种利用EGFR/ERBB家族受体的通路）的依赖性活化[2-3]，MET扩增是EGFR-TKI获得性耐药的原因。最初报告的MET扩增频率约为20%，但后来的研究报告其频率<10%。c-MET扩增或不依赖于EGFR T790M突变，因此，异常的c-MET对目标人群的选择很重要，因为已知其激活或扩增可产生对EGFR TKI的原发性或继发性耐药。c-MET抑制剂在临床前和临床试验中均表现出抗肿瘤活性。然而，考虑到NSCLC的分子异质性，很可能只有特定的NSCLC患者会获益于c-MET抑制剂。新兴数据也表明MET抑制剂联合使用EGFR-TKIs（表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂）可能有作用治疗EGFR-TKI耐药和EGFR-TKI na?ve患者。未来的挑战是确定受益最大的分子亚型。在NSCLC中，MET通路的异常活化可能通过各种机制发生。MET蛋白过度表达最常见（25-75%），而2-4%既往未经治疗的NSCLC患者和5-20%EGFR突变肿瘤且对EGFR TKI获得性耐药的患者报告有MET基因扩增。MET通路的另一个新出现的异常活化是通过MET的剪接突变体，导致外显子14（METex14）跳跃，诱导延长的信号传导和致癌能力。在约3-4%的NSCLC病例中报告了导致外显子14跳跃的突变。MET ex14变异体具有多样性，这种多样性可能对诊断检测提出挑战。但随着二代测序（NGS）平台的改进，这些突变得以被检出[4]。

　　以上这些数据提供了开发MET抑制剂单药联合EGFR-TKI治疗NSCLC（尤其是TKI耐药患者）的临床研究的依据，两者均成为预防或克服EGFR-TKI耐药的主要和次要策略。综上，中华医学会等多部门联合推出的《非小细胞肺癌MET临床检测中国专家共识》将极大程度上规范国内MET抑制剂使用并使更多的非小细胞肺癌患者从中获益。
 

参考文献

[1] 中华医学会病理学分会，中国病理质控中心，中华医学会肿瘤学分会肺癌学组《非小细胞肺癌MET临床检测中国专家共识》，中华病理学杂志，2022，51（11）：1094-1103

[2] Bean J, Brennan C, Shih J-Y, et al. MET amplification occurs with or without T790M mutations in EGFR mutant lung tumors with acquired resistance to gefitinib or erlotinib. Proc Natl Acad Sci USA. 2007; 104(52): 20932-20937

[3] Engelman JA, Zejnullahu K, Mitsudomi T, et al. MET amplification leads to gefitinib resistance in lung cancer by activating ERBB3 signaling. Science. 2007; 316(5827): 1039-1043

[4] Man Van Der Steen N, Giovannetti E, Pauwels P et al. cMET Exon 14 Skipping: from the structure to the Clinic. J of Thorac Oncol, 2016,11:1381-1383