MET基因检测的临床意义
近年来，针对晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的靶向治疗取得了重大的进展，患者的无进展生存率和客观缓解率明显提高。除了EGFR常见的驱动基因之外，其他少见驱动基因如ALK、MET、ROS1、KRAS和HER2等也受到极大的关注。其中，间质上皮转化因子（MET）基因位于染色体7q21-q31上，其编码的MET蛋白属于酪氨酸激酶受体。MET蛋白与其配体结合后，可以使MET发生二聚化以及酪氨酸磷酸化，激活众多下游信号通路，从而发挥促进细胞增殖、迁移及侵袭等效应，在促进肿瘤进展中发挥着重要作用。MET基因变异可导致MET信号通路的异常激活，从而引起肿瘤的发生发展。MET基因异常主要包括MET第14号外显子跳读突变（MET 14跳突）、MET基因扩增、MET基因点突变、MET基因融合及MET蛋白过表达等，在NSCLC中，MET不同类型异常形式的发生率及其临床意义存在差异。近日《非小细胞肺癌MET临床检测中国专家共识》正式发布，对MET 14跳突、MET基因扩增和MET蛋白过表达这3种主要的MET异常形式的临床意义进行了详细的阐述，并形成共识（图1）。
（一）MET 14跳突是晚期NSCLC的驱动基因突变之一，是筛选MET抑制剂靶向治疗获益人群的重要分子标志物。
MET基因第14号外显子编码的近膜结构域是MET蛋白负向调控的重要区域，可以介导MET蛋白泛素化及自身降解。MET 14跳突造成的MET蛋白近膜结构域缺失等变异形式可导致MET蛋白泛素化障碍、MET稳定性增加和降解减少，从而引起下游信号的持续激活。目前已报道的 MET 14跳突主要发生区域包括单核苷酸区域、多嘧啶区域、剪接受体位点以及剪接供体位点等。当以上区域发生突变时，将导致MET第14号外显子区域丢失，13与15号外显子发生融合，从而导致MET基因持续激活。
中国大陆NSCLC人群中MET 14跳突的比例为0.9%~2.0%，其中肺腺癌患者的发生率约3%，高于肺鳞癌患者（1%~2%），在肉瘤样癌患者中发生率更高（5%~32%）。研究显示，在NSCLC中MET 14跳突通常与高侵袭性和不良预后显著相关，同时MET抑制剂在 MET 14跳突晚期NSCLC患者中显示了良好的抗肿瘤活性以及安全性，说明MET抑制剂对于MET 14跳突的晚期NSCLC患者具有非常好的效果。国家药品监督管理局（NMPA）在2021年6月批准赛沃替尼用于治疗接受含铂化疗后疾病进展或无法耐受标准含铂化疗的MET 14跳突的局部晚期或转移性NSCLC患者。
值得注意的是，MET 14跳突常见的突变位点分布区域较广，突变形式多样，在临床检测和判读中面临巨大的挑战。
（二）MET基因扩增是NSCLC的原发驱动基因变异，也是EGFR-TKI和ALK-TKI耐药的重要机制之一，可作为晚期患者耐药后联合靶向治疗的潜在分子标志物，临床应重视MET基因扩增检测。
MET基因扩增是指该基因拷贝数增加，包括局部扩增和多倍体2种形式。MET基因扩增可以导致MET mRNA水平上调，进一步增加MET蛋白表达，从而增加激活状态的 MET通路信号。
MET基因扩增可作为原发性肿瘤驱动基因变异之一，在NSCLC中原发 MET基因扩增发生比例为 1%~5%，并且其与较高的组织学分级、较晚的临床分期以及不良预后相关，现有的研究均显示MET抑制剂可能为原发MET基因扩增的晚期 NSCLC患者带来获益。
MET基因扩增更常继发于其他驱动基因阳性的NSCLC患者靶向治疗后，是EGFR-TKI耐药的重要机制之一。继发性MET基因扩增在EGFR信号通路被EGFR-TKI抑制时，作为旁路信号途径绕过EGFR激活下游通路导致耐药。研究表明，EGFR-TKI联合MET抑制剂可能是继发MET基因扩增导致的EGFR-TKI 耐药患者的潜在治疗策略。在EGFR-TKI耐药后 MET局部扩增和多倍体的患者中，EGFR-TKI联合MET抑制剂均显示出一定的临床疗效，其中MET基因扩增总体人群的客观缓解率达到30%，并且高扩增（FISH 拷贝数≥10）的患者显示出更好的临床疗效。另有报道显示，ALK-TKI耐药后发生MET基因扩增的患者应用MET抑制剂治疗也取得了一定的疗效，值得进一步探索和研究。
（三）MET蛋白过表达在NSCLC MET抑制剂的临床治疗中具有潜在指导价值，不同患者人群的获益阈值尚需进一步研究。
MET蛋白水平的过表达可使细胞膜表面MET受体增加，使其配体敏感性增加，也可导致MET通路的异常活化。在NSCLC中MET蛋白过表达率约为13.7%~63.7%，研究显示MET 抗体耦联药物在EGFR野生型、MET蛋白过表达的晚期NSCLC患者中展示出了有效的肿瘤应答，提示MET蛋白过表达可作为晚期NSCLC靶向治疗的生物标志物；同时对于EGFR突变合并MET蛋白过表达的初治晚期NSCLC患者研究正在进行中。另外，EGFR-TKI耐药后MET强阳性的患者可以从EGFR-TKI联合MET抑制剂治疗中获益，提示MET蛋白过表达作为生物标志物具有重要价值。
另外，MET蛋白水平与MET14跳突相关性较低，并且MET蛋白过表达与MET扩增之间的关系研究结果并不一致，提示MET蛋白过表达可能由多种原因造成。因此，MET过表达的临床意义及治疗价值需要更多研究来进一步探索以及积累经验。
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