SCLC显示出神经内分泌分化标志物的不同表达，如神经细胞粘附分子（NCAM/CD56）、色氨酸、突触蛋白和胰岛素瘤相关蛋白1（INSM1），并且通常呈现出比低到中级别神经内分泌肿瘤更低的蛋白表达。值得注意的是，少数SCLCs对所有经典的神经内分泌标志物均为阴性。重要的是，免疫组化在区分LCNEC和SCLC方面的作用有限。一个可能有帮助的特征是局灶或弱的Napsin A阳性，它在高达15%的LCNEC表达，而SCLC对该标记物始终是阴性的。因此，当高级别NE癌中出现弱的Napsin A标记时，可能有利于对LCNEC的诊断。甲状腺转录因子-1（TTF-1）选择性地表达于肺腺癌、甲状腺肿瘤和小细胞癌。值得注意的是，TTF-1在接近90%的SCLC中表达，这对区分SCLC和非源自肺部的神经内分泌肿瘤很有用。

高Ki67（MIB-1）指数（>50%，通常为70-100%）是SCLC的一个标志，有助于将其与低级和中级的神经内分泌癌相区别。

其他用于描述SCLC特征的标志物有：B细胞淋巴瘤2（BCL2；经常表达），P16核染色（在95-100%的病例中表达），酪氨酸蛋白激酶KIT（CD117/c- KIT；在大约60%的病例中表达，视网膜母细胞瘤蛋白（P-RB；总是阴性），以及整合蛋白（OTP，总是阴性）。

SCLC的鉴别诊断：尽管SCLC有一个非常明确的诊断标准，但取材问题、固定问题以及纯的SCLC肿瘤细胞的形态变化，都有可能使SCLC的诊断具有挑战性。

神经内分泌肿瘤根据其核分裂指数和坏死范围有需进行全面的鉴别诊断。在SCLC的鉴别诊断中需考虑其他组织学类型，如基底型鳞状细胞癌、小圆细胞肉瘤、转移性乳腺癌和非何杰金氏淋巴瘤。在这些情况下，为了确认其神经内分泌分化和上皮分化，评估起源部位和增殖指数，进行IHC很重要。例如，p63和TTF-1的表达有助于区分SCLC和分化不良的非角化型SCC：p63阳性和TTF-1阴性的表达表明是分化不良的非角化型SCC，而相反的免疫染色模式则表明是SCLC。

5.SCLC的遗传变异

SCLC是一种分子复杂的肿瘤，包括许多遗传改变，如肿瘤抑制基因的变异、拷贝数变异、转录因子的体细胞突变、染色质修饰和受体酪氨酸激酶或其下游信号激活等。值得注意的是，95%的肿瘤显示出视网膜母细胞瘤1（RB1）的缺失，超过65%的肿瘤出现TP53突变。此外，在91%的SLCC肿瘤中已经报道了涉及染色体3p臂缺失的频繁等位基因缺失。v-myc禽髓细胞瘤病毒癌基因同源物（MYC）家族基因、BCL2、磷酸酶和PTEN蛋白、Slit同源物2（SLIT2）、CREB结合蛋白（CREBBP）、Ephrin-A型受体7（EPHA7）和成纤维细胞生长因子受体1（FGFR1）突变已经被认可。其他分子异常，如c-KIT表达增加、MYC家族成员（MYC、MYC肺癌衍生同源物1[MYCL1]、MYC神经母细胞瘤衍生同源物[MYCN]）的扩增，以及PTEN的缺失也在SCLC中被描述。

在一些病例中发现用EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗EGFR突变的NSCLC时，发现了NSCLC转化为SCLC的耐药机制（3%至10%的EGFR-TKI耐药病例）。值得注意的是，NSCLC向SCLC转化取决于EGFR突变，因为EGFR野生型的NSCLC中极少数发生这种转化，而且往往同时伴随着TP53、Rb1和PIK3CA的突变。