胃肠胰神经内分泌肿瘤诊治专家共识 (2020·广州)

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  【摘要】神经内分泌肿瘤(NEN)发病率在全球呈逐渐升高趋势,其中以胃肠胰神经内分泌肿瘤(GEP-NEN)最常见。GEP-NEN的高度异质性为其临床诊治带来挑战。近年来,GEP-NEN在病理学、影像学、治疗各领域均有较多进展,且临床诊治高度强调多学科团队合作,因此中华医学会消化病学分会胃肠激素与神经内分泌肿瘤学组在2014年发布的《胃肠胰神经内分泌肿瘤内科诊治若干建议》的基础上进行扩充与更新,制定本共识,涵盖GEP-NEN的临床表现、内镜、影像学、病理学、核医学、内外科治疗等方面,为临床医师对本病的规范化诊治提供参考。
 
  【关键词】胃肠胰神经内分泌肿瘤;临床表现;诊断;治疗
 
  DOI:10.3760/cma.j.cn311367-20210104-00007
 
 
  神经内分泌肿瘤(neuroendocrineneoplasm,NEN)是起源于分布全身的神经内分泌细胞的少见肿瘤,其发病率不断升高,其中以胃肠胰神经内分泌肿瘤(gastroenteropancreaticneuroendocrineneoplasm,GEP-NEN)最常见,约占所有NEN的2/3[1]。欧美白种人GEP-NEN的好发部位依次为小肠、直肠、胰腺和胃;中国人GEP-NEN的好发部位依次为胰腺、直肠和胃,小肠非常少见[2]。根据分化程度,NEN分为分化良好的神经内分泌瘤(neuroendocrinetumor,NET)和分化较差的神经内分泌癌(neuroendocrinecarcinoma,NEC)。GEP-NEN的高度异质性为其临床诊治带来了诸多挑战。中华医学会消化病学分会胃肠激素与神经内分泌肿瘤学组在2014年曾发布《胃胰神经内分泌肿瘤内科诊治若干建议》[3]。近年来,GEP-NEN在病理学、影像学、治疗等方面均有较多进展,且其临床诊治高度强调多学科团队合作,为此,中华医学会消化病学分会胃肠激素与神经内分泌肿瘤学组决定在2014版GEP-NEN内科诊治建议的基础上进行扩充与更新,制定新版GEP-NEN诊治专家共识。此版共识由近年来专注于NEN诊治的临床、病理学、影像学、核医学等各学科专家进行讨论并撰写,涵盖GEP-NEN诊治的各方面内容,希望为GEP-NEN的临床规范化诊治提供参考。
 
  一、临床表现
 
  GEPNEN分为无功能性和有功能性肿瘤。大多数GEP-NEN为无功能性肿瘤,患者可多年甚至终身无症状,多在健康体格检查时被偶然发现;或表现为肿块压迫引起的症状和肿瘤转移征象,尤以肝转移多见。功能性GEP-NEN的临床表现具有异质性,临床可呈现特异性综合征表现。GEP-NEN因为发病部位不同,临床表现也存在一定差异。
 
  1.胰腺NEN:胰腺NEN除具备相关不典型表现外,若肿瘤进一步生长,压迫周围组织或器官可能出现肠梗阻、黄疸、胆管炎、胰腺炎等表现[3-4]。胰腺是功能性GEP-NEN的最好发部位。无功能性胰腺NEN虽然会分泌血清嗜铬粒蛋白(chromogranin,Cg)A、降钙素、神经降压素等,但不会产生特异临床症状;功能性胰腺NEN可分泌具有不同生理功能的激素,除上述临床表现外,临床常表现为特异性的综合征[5](表1)。若出现表1内相关症状,临床应高度怀疑功能性NEN。
 
  2.胃NEN:胃NEN根据分型和分级不同,临床上可能合并腹痛、腹胀、反酸、烧心、腹泻、恶心、呕吐、胃溃疡等表现[6],具体详见本共识胃NEN分型诊断部分。
 
  3.小肠NEN:小肠NEN缺乏特异性临床表现,大部分患者无症状,仅少部分患者表现为乏力、腹痛、体重减轻、黑便、肠梗阻等。十二指肠胃泌素瘤占散发性胃泌素瘤患者的50%~88%,若为壶腹周围十二指肠NEN,还可能合并梗阻性黄疸等表现。20%~30%的小肠NEN患者合并转移,特别是肝脏转移的小肠NEN患者多存在类癌综合征,主要表现包括①阵发性皮肤潮红、糙皮病;②腹痛、不能解释的腹泻;③哮鸣、呼吸困难;④瓣膜性心脏病;⑤肠系膜纤维化相关症状,如肠梗阻、肠缺血、输尿管梗阻等[7]。在手术、麻醉、化学治疗(以下简称化疗)、放射治疗(以下简称放疗)等应激情况下,可能诱发类癌危象,包括持续性皮肤潮红、支气管哮喘发作、血压异常升高或降低、心律失常、意识模糊甚至昏迷等,如不及时处理则易危及生命。
 
  4.结直肠NEN:大部分结直肠NEN为无功能性肿瘤,仅表现为排便习惯改变、粪便性状改变、肛周坠胀感、腹痛、腹部包块等。在胃肠NEN中,结肠NEN预后较差,若合并远处转移,中位总生存期约为4个月[1]。直肠NEN多表现为直肠黏膜下隆起,多在结肠镜检查时被偶然发现,约80%的直肠NEN最大径<1cm,仅5%的直肠NEN最大径>2cm;80%~88%的直肠NEN在诊断时肿瘤病灶局限,12%~20%的直肠NEN在诊断时已合并淋巴结和(或)远处转移。值得注意的是,最大径<1cm的直肠NEN在诊断时可能合并淋巴结转移,转移率为1%~10%;最大径为1~2cm的直肠NEN在诊断时淋巴结转移率约为30%;最大径>2cm的直肠NEN在诊断时淋巴结转移率可能高达60%左右。整体来讲,直肠NEN患者的预后较好,5年生存率为75.2%~88.3%[89]。
 
  二、诊断
 
  1.实验室检查:血清CgA是目前NEN最常用、最具临床意义的肿瘤标志物,可协助诊断,评估肿瘤负荷和疗效。血清CgA诊断NEN的特异度和灵敏度均为60%~90%[10-11]。若患者合并自身免疫病、肾功能不全、心力衰竭或应用PPI,血清CgA可呈假阳性。血清CgB的结构与血清CgA类似,检测水平较少受肾功能不全和PPI使用影响[12-13]。神经元特异性烯醇化酶(neuron-specificenolase,NSE)是高分化NEN的标志物,30%~50%的GEP-NEN患者NSE水平升高,对肿瘤病情的监测、疗效评估具有一定意义[12]。合并类癌综合征的NEN释放大量5-羟色胺,进一步代谢生成5-羟吲哚乙酸(5-hydroxyindoleaceticacid,5-HIAA)。测定24h尿5-HIAA是诊断类癌综合征的重要依据。根据诊断界值不同,5-HIAA诊断类癌综合征的灵敏度为68%~98%,特异度为52%~89%[14]。临床怀疑功能性NET时,可通过检测相应功能性激素(如胃泌素、胰岛素、胰高血糖素、血管活性肠肽、生长抑素等)协助诊断[15]。胃泌素主要由胃窦和十二指肠G细胞分泌,根据相对分子质量不同主要分为胃泌素-17、胃泌素-34、胃泌素-71等片段,其中胃泌素-17在人体活性胃泌素中占80%~90%,胃泌素-34占5%~10%。外周血中的胃泌素主要由胃泌素-34和胃泌素-17构成,其半衰期分别约为40和4min。胃泌素瘤、自身免疫性胃炎的胃体萎缩导致壁细胞减少而引起的低胃酸,以及长期服用抑酸药等导致的高胃泌素血症,均以胃泌素-34水平升高为主。临床上应根据不同情况选择检测胃泌素的方法,如需检测胃泌素-34,不可用评价萎缩性胃炎和早期胃癌的胃泌素-17代替[16-18]。约10%的胰岛素瘤患者的胰岛素水平仍维持在正常参考值范围内,因此仅凭胰岛素水平不能除外胰岛素瘤。目前普遍认为,胰岛素与血糖的比值>0.4且合并典型临床表现时高度提示胰岛素瘤[19]。
 
  2.常规影像学检查:常规影像学检查主要包括超声、CT和MRI检查。CT作为常规检查应用广泛,MRI因其软组织分辨率高、多参数成像等优势亦可作为优选检查。多数NEN为富血供肿瘤,其动脉期肿瘤明显强化特征对定性诊断具有高度提示作用,若无造影剂禁忌,推荐进行多期增强扫描。常规影像学在定位诊断、临床分期和判断可切除性方面价值最高。CT检查是肺部病变最佳成像方法,而MRI检查可能会遗漏最大径<8mm的肺转移灶[20];胃肠道病变中优选多期增强CT检查,小肠病变推荐CT或磁共振小肠造影检查,这两种小肠成像检查的诊断价值相当[20];CT检查对于最大径<1cm的淋巴结转移和腹膜转移的诊断价值不高[21]。MRI检查在肝脏、胰腺、脑和骨骼病变的定位、定性诊断,以及判断可切除性方面更具优势,对小病灶检出更加灵敏,推荐作为首选[22-23]。使用肝细胞特异性对比剂可以提高肝转移瘤的检出率,对于CT或MRI检查未能检出的肝脏病灶,可选择超声造影或术中超声检查[22]。经胸超声心动图是诊断类癌心脏病的首选影像学检查方法[24]。此外,超声检查是甲状腺和甲状旁腺病变首选的影像学常规检查方法,其在协助诊断多发性内分泌肿瘤(multipleendocrineneoplasia,MEN)1和MEN2中具有重要价值。在疗效评估方面,CT和MRI检查主要以肿瘤大小变化为标准[20]。CT检查因其重复性好、可全身扫描等优势被作为常规选择,MRI检查则因其软组织分辨率高、无辐射,被推荐用于肝脏、胰腺、脑和骨等特定部位病变的评估。
 
  3.分子影像学检查:18F-氟代脱氧葡萄糖(18F-fluorodeoxyglucose,18F-FDG)正电子发射计算机体层显像(positronemissiontomography-computedtomography,PET/CT)和生长抑素受体显像(somatostatinreceptorimaging,SRI)为核医学在NEN分子诊断方面的2种常用方法。SRI又分为单光子发射计算机断层成像(singlephotonemissioncomputedtomography,SPECT)和PET/CT两种显像方法,分别使用99mTc和68Ga(18F)标记生长抑素类似物(somatostatinanalogue,SSA),PET/CT的灵敏度明显高于SPECT。SRI已在欧美等国普遍开展,但在我国因受放射性药品监管政策影响,仅在部分核医学科开展。SRI是NEN的特异显像方法,病灶浓聚显像药物程度与NEN细胞表面生长抑素受体(somatostatinreceptor,SSTR)数量有关。对于G1和G2级NET,由于其SSTR数量多,SRI对其原发和转移灶的诊断准确度和特异度均可达85%以上。因此,SRI在G1和G2级NET的定性诊断、寻找原发灶、临床分期、病理分级、治疗方法选择、疗效随访和预后评估方面均有明显优势,被列入各大指南[25]。对于G3级NET和NEC,由于其细胞表面受体表达量减少,SRI对其诊断灵敏度下降,准确度为40%~60%[25]。18F-FDGPET/CT是非特异肿瘤的显像方法,适用于所有肿瘤(包括NEN),已在我国普遍开展。病灶摄取18F-FDG的程度(标准摄取值)与Ki-67指数相关,反映NEN的恶性程度与增殖速度。18F-FDGPET/CT阳性的NEN患者,通常病灶增生活跃,病情进展快。临床上,通常将18F-FDGPET/CT与SRI联合应用,以全面评估NEN的SSTR表达和恶性程度,并进行准确分期[25]。一些特殊的NET,如胰岛素瘤的SSTR表达率很低,导致SRI诊断胰岛素瘤的灵敏度低。目前临床主要依靠胰高血糖素样肽1和二羟基苯丙氨酸(dihydroxyphenylalanine,DOPA)受体显像剂进行诊断,相应的显像剂分别为68Ga-艾塞那肽(Exendin-4)和18F-DOPA,诊断准确度可达90%以上[25]。
 
  4.消化内镜检查:消化内镜检查在GEP-NEN的定位和定性诊断中具有重要作用。胃肠NEN的诊断主要通过内镜观察和活组织检查(以下简称活检)病理组织学诊断。胃肠NEN内镜下表现形式多样,可呈椭圆形、半球状隆起或息肉样隆起,表面可有糜烂、溃疡、出血和血管扩张[26-28]。因发病机制不同,1、2和3型胃NET的内镜下表现呈现差异性,重视对病灶和背景黏膜的活检对于胃NET诊断和分型具有重要意义[27]。超声内镜检查既可将消化道管壁的层次构成、病灶大小、起源位置、侵犯深度与面积、腔外血管与淋巴结转移情况更清晰地呈现出来,又可对可疑病灶进行穿刺活检以获取病理诊断[29]。在超声内镜下,胃肠NEN通常表现为低回声,大致均匀,呈圆形或椭圆形的病灶,边界清楚,一般位于第2和(或)第3层胃壁上,有时可侵犯胃肠壁全层[30]。超声内镜可清晰地观察胰腺及其周围情况,并可应用细针穿刺抽吸活检术进行病理诊断,故可对胰腺NEN进行定位和定性。胰腺NEN在超声内镜下特征性地表现为胰腺内呈圆形或椭圆形、均匀的低回声病灶,边界清楚[30-31],部分病灶可有囊性变或钙化[30]。部分胰腺NEC可表现为等回声病变,在少数情况下还可表现为高回声、边缘不规则的病变。恶性度高的胰腺NEN病灶通常比恶性度低的胰腺NEN体积更大,且边缘不规则;若肿瘤中央存在不规则回声区域或有胰管阻塞时,提示恶性度高。超声内镜对于胰腺NEN的诊断准确度可高达98%,灵敏度为87.2%,特异度为98%[32]。相比CT、MRI和SRI检查,超声内镜检查在胰腺微小(最大径为2~5mm)病灶的识别方面表现优异[31,33]。超声内镜检查尤其能够定位胃泌素瘤和胰岛素瘤,其对胰头部的灵敏度较高,对胰尾部的灵敏度较低[34]。在术前定位方面,超声内镜探测胰腺头部病变的准确度为100.0%,对胰腺体尾部病变定位的准确度为92.5%[35]。在MEN1患者中,超声内镜检查在胰腺病灶检出方面优于CT、MRI、SRI、CT联合SRI、MRI联合SRI,以及CT联合MRI和SRI检查[36],其既可观察胰腺内的病灶,又可观察病灶与血管、胰腺导管的距离,在结合细针穿刺活检时还可评估Ki-67指数。
 
  5.病理诊断:推荐采用WHO2019年发布的分级标准对GEP-NEN进行分类或分级[37],采用核分裂计数和(或)Ki-67指数评估细胞的增殖活性(表2)。
诊断GEP-NEN必做的免疫组织化学检查项目包括上皮标记(如CK、CK8/18等),以及突触素(synapsin,Syn)、CgA检测;诊断GEP-NEN推荐选做的免疫组织化学检查项目包括SSTR2、O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶(O6-methylguanine-DNAmethyltransferase,MGMT)。对于根据病理形态和细胞增殖指数仍难以分级的病例,可采用免疫组织化学检测p53、RB1、死亡结构域相关蛋白(deathdomoinassociatedprotein,DAXX)、α地中海贫血伴智力低下综合征X连锁(αthalassemiamentalretardationsyndromeX-linked,ATRX)蛋白表达,协助确定分化良好的NET,G3级或分化较差的NEC。对于胰腺NEN,推荐进行特定激素(如胰岛素、生长抑素、胰高血糖素、胃泌素等)测定[38-39]。对于胃NET(尤其是1、2型胃NET)的取材要求:对病变区,推荐采用挖掘式深取材,至少在2个部位各取材2块;对非病变区,在胃体、胃底和胃窦各取材2块。NEN病理报告中需要包含如下内容:标本类型;肿瘤部位;肿瘤大小和数目;肿瘤浸润深度和范围;脉管、神经累及情况;核分裂象计数[个/(2mm2)]和(或)Ki-67指数(热点区);神经内分泌标志物,包括突触素和CgA,以及其他标志物情况;切缘情况;淋巴结转移情况(混合性肿瘤需标明哪种成分转移);最终诊断[38]。胃肠胰各部位NEN的形态特点、病理诊断和分型详见相关病理学诊断共识。
 
  6.胃NEN分型诊断:胃NEN来源于胃内分布的4种不同类型的神经内分泌细胞,包括分布于胃底和胃体、分泌组胺的肠嗜铬样细胞(enterochromaffin-likecell,ECL),分布于胃窦、分泌胃泌素的G细胞,分布于全胃、分泌生长抑素的D细胞,以及分泌5-羟色胺的肠嗜铬细胞(enterochromaffincell,EC)。来源于ECL的胃NEN占绝大部分。由于胃泌素的滋养、刺激,ECL会发生增殖和瘤变。根据细胞起源、发病机制和背景疾病,胃NET可分为3型[6,37,40]:1型胃NET最常见,占80%~90%;2型胃NET最少见,仅占5%~7%;3型胃NET占10%~15%。1型和2型胃NET均来源于ECL,3型胃NET则来源于所有胃内的神经内分泌细胞。不同分型的胃NET发病机制和诊断要点不同。1型胃NET的发病机制如下:患者体内产生壁细胞抗体、内因子抗体等自身抗体,导致自身免疫性萎缩性胃炎,使得胃内的胃酸匮乏,反馈性引起胃窦G细胞分泌胃泌素,在长期升高的胃泌素作用下,ECL增殖并逐渐转变为1型胃NET。1型胃NET的诊断要点如下:血清胃泌素水平升高;胃内pH值上升;壁细胞或内因子抗体呈阳性;胃镜下可见慢性萎缩性胃炎背景下,胃底和胃体多发息肉样或黏膜下隆起病变;肿瘤分级通常为G1级;极少发生转移(转移率为1%~3%)。2型胃NET的发病机制如下:原发于胰腺、十二指肠等部位的胃泌素瘤,通常由于MEN1相关胃泌素瘤所分泌的大量胃泌素,促进胃黏膜壁细胞和ECL增殖,形成2型胃NET。2型胃NET的诊断要点如下:血清胃泌素明显升高(达正常参考值的10倍以上);胃内pH值明显下降;原发于胰腺、十二指肠等部位的胃泌素瘤,胃镜下见胃底和胃体泌酸黏膜粗大、水肿、充血、糜烂,甚至形成溃疡,在此基础上胃底和胃体多发息肉样或黏膜下隆起病变;肿瘤分级多为G1级;转移率为10%~30%。3型胃NET相对少见,其发生与胃泌素无关,也不存在特定的背景疾病,具体发病机制尚不明确。3型胃NET的诊断要点如下:血清胃泌素水平在正常参考值范围内;肿瘤可分布于全胃;胃镜下通常单发,可表现为黏膜下肿物、带蒂大息肉、火山口样病变等多种形态;肿瘤分级多为G2级;远处转移率约为50%。胃NEN的临床诊断流程见图1。
 
  三、治疗
 
  1.内科治疗:内科治疗的目的是缓解功能性GEP-NEN激素分泌相关的临床症状或综合征,以及控制肿瘤生长(图2)。
(1)缓解激素相关症状或综合征的治疗方案:SSA如奥曲肽和兰瑞肽是改善功能性GEP-NEN激素相关症状的一线治疗药物,其缓释剂型可显著改善70%~80%类癌综合征患者的腹泻和潮红症状[41]。短效奥曲肽皮下注射可用于症状间歇性加重的补救治疗[42]。若常规方案治疗失败,可考虑长效帕瑞肽[43]。对于难治性类癌综合征,可采用α干扰素或长效制剂聚乙二醇α-2b干扰素联合SSA作为二线治疗方案[42-44]。新药特罗司他乙酯是口服色氨酸羟化酶抑制剂,已在欧美国家被批准用于SSA治疗后仍有顽固腹泻的类癌综合征患者,建议与SSA联用[45]。对于转移性胰岛素瘤,可考虑使用依维莫司[21]。在胰岛素瘤中,SSA可能加剧低血糖的发作,用药期间需严密监测患者的血糖水平[48]。二氮嗪可通过抑制胰岛素释放控制低血糖的发作。PPI可用于控制胃泌素瘤导致的胃酸相关症状,对于难以控制的卓-艾综合征可采用SSA抑制胃泌素分泌[9]。对于其他类型的功能性胰腺NET,如血管活性肠肽瘤、胰高血糖素瘤、促肾上腺皮质激素瘤等,SSA可作为标准抗激素分泌治疗用药[49]。对于异位促肾上腺皮质激素瘤,可使用皮质醇合成或受体抑制剂(如美替拉酮或米非司酮)控制库欣综合征相关症状[50-51]。(2)控制肿瘤生长的治疗方案:GEP-NEN的抗肿瘤增殖治疗药物包括生物治疗药物(SSA、α干扰素);靶向治疗药物包括哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂依维莫司,抗血管生成的多靶点酪氨酸激酶抑制剂(tyrosinekinaseinhibitor,TKI)如舒尼替尼和索凡替尼,以及细胞毒化疗药物[52]。对于SSTR阳性、生长缓慢且Ki-67指数≤10%的晚期胃肠NET和胰腺NET,推荐使用SSA控制肿瘤生长[41,51,53]。对于化疗或未化疗过的进展期G1或G2级胰腺NET和明确进展的无功能性胃肠NET,推荐使用依维莫司治疗[54-55]。对于功能性GEP-NEN,可考虑将SSA与依维莫司联用[56]。对于进展期G1或G2级胃肠胰NET,也可采用TKI类抗血管生成靶向药物如舒尼替尼和索凡替尼治疗[57-59]。对于进展期胰腺NET和任一部位的G3级NET,均推荐采用化疗。对于分化良好、分级低、生长缓慢的胃肠NET,不推荐采用全身化疗;对于短期内快速进展或Ki-67指数接近于G2或G3级的胃肠NET(Ki-67指数为15%~20%),可考虑采用全身化疗[21,60]。对于晚期G1、G2、G3级胰腺NET,可采用链脲霉素联合5-氟尿嘧啶、替莫唑胺单药或替莫唑胺联合卡培他滨的化疗方案;对于G2或G3级胃肠NET,可采用替莫唑胺联合卡培他滨或奥沙利铂联合亚叶酸钙和5-氟尿嘧啶的化疗方案[61-63]。对于转移性高级别NEC,推荐采用顺铂或卡铂联合依托泊苷方案进行一线治疗,其二线治疗没有标准方案,可考虑采用替莫唑胺单药或联合卡培他滨,5-氟尿嘧啶或卡培他滨联合奥沙利铂或伊立替康等化疗方案[64]。对于既往已接受正规系统治疗但仍持续进展的NEC患者,如果存在高度微卫星不稳定性、错配修复缺陷、高肿瘤突变负荷,可考虑尝试以免疫检控点细胞程序性死亡蛋白-1(programmedcelldeathprotein1,PD-1)为靶点的免疫治疗[65]。
 
  2.内镜治疗:内镜治疗消化道NET的适应证包括无区域淋巴结和远处转移,且局限于黏膜和黏膜下层的病变,如TNM-T1期、G1级、1和2型胃NET、病灶最大径≤1cm[66-67]。适合内镜治疗NET的部位包括胃、十二指肠非壶腹和直肠,如果NET最大径达1~2cm,或G分级增加,需进行全腹部增强CT或相应部位的MRI、SRI、18F-FDG显像检查排除肿瘤转移[4,40,68-69]。研究显示,内镜下黏膜剥离术和改良内镜下黏膜切除术的病变完全切除率达85%~100%,比常规内镜下黏膜切除术高10%左右,因此,建议GEP-NEN患者应用内镜下黏膜剥离术或改良内镜下黏膜切除术[70-71]。内镜操作禁忌证、术前准备、术后处理、切除标本处理可参考消化道早癌内镜治疗方法,切除标本按照NEN病理诊断要求,行Ki-67指数和免疫组织化学标志物检测。对内镜不完全切除的病灶,需考虑补救手术,但由于受研究病例数量和随访时间的限制,目前关于补救手术的获益情况仍不很清楚[72],需根据病灶部位、大小和分级情况而定。随访时,局部采用内镜和超声内镜检查,全身采用增强CT或相应部位MRI检查;对于G2级以上的NET患者同时行相应的核素显像检查。
 
  3.胰腺外科治疗:手术是胰腺NEN患者获得长期生存的最好治疗方法。外科策略的制订需充分衡量手术的风险和获益,参考因素如下。①生物学特点:即肿瘤的功能状态、病理分级、转移灶情况。②解剖学特点:即肿瘤的大小、位置,与周围大血管的关系,以及对周围脏器的侵袭状况。③患者的全身状况、合并症等。手术适应证和手术方式如下[73-74]。①功能性胰腺NEN:建议积极行手术治疗,包括原发灶和转移灶的切除或减瘤术,但术前应控制好激素增多症状,警惕围术期发生类癌危象的风险。对于胰岛素瘤生物学行为良好者,推荐行局部切除或剜除术;对于胃泌素瘤等其他恶性程度高的功能性胰腺NEN患者,推荐行规则性胰腺切除,并行区域淋巴结清扫。②局限的最大径>2cm的无功能性胰腺NEN:推荐行规则性胰腺切除,并行区域淋巴结清扫。③局限的最大径≤2cm的无功能性胰腺NET:若分化较好(G1级)或位于胰头部的可予密切随访,其他情况建议行手术治疗。④局限的胰腺NEC:推荐采用胰腺癌的手术标准。⑤分化较好(G1或G2级)的局部进展期胰腺NET:推荐行局部扩大切除术,必要时联合受侵犯的门静脉、肠系膜上静脉等,行血管切除重建。⑥G1或G2级胰腺NET肝转移:根据肝转移灶的类型进行原发灶联合转移灶切除或减瘤术(减瘤比例应>70%),但不推荐单独行转移灶切除术。⑦分化较差的局部进展期或转移性胰腺NET(G3级)和胰腺NEC:通常仅在治疗肿瘤相关并发症(如胃肠道出血梗阻)时,行姑息手术。⑧遗传相关性胰腺NEN:手术策略的制订需综合考虑患者的发病年龄、肿瘤复发风险、激素症状的控制效果,平衡疗效和术后生活质量。相比胰腺癌,胰腺NEN侵袭生长较少,具有丰富微创胰腺外科经验的医师可优先选择施行腹腔镜、机器人等微创手术。对术后需长期使用SSA的患者,推荐同期行胆囊切除术。
 
  4.胃肠外科治疗:对于无远处转移的胃肠NEN的治疗,应首选根治性切除手术,包括原发灶的完整切除(依情况决定是否行区域淋巴结清扫)。随着新型外科技术和器械的发展,除传统的开放手术外,有经验的医师亦可选择内镜下切除术、腹腔镜手术和腹腔镜内镜联合手术等微创外科术式。值得重视的是,鉴于部分肿瘤最大径较小(如最大径<2cm)、分化良好(如G1级)的胃肠NET的生物学行为相对惰性[75],在注重肿瘤根治性的同时,应强调保全相应器官的功能,以提高生活质量。对于分化差的NEC,鉴于较高的肿瘤恶性度,应严格参照相应部位的腺癌行根治性手术和彻底的区域淋巴结清扫[4,8,76-77]。对于伴有远处转移性胃肠NEN,鉴于目前尚无大型、前瞻性、随机对照研究比较转移性胃肠NEN系统治疗与姑息手术的生存获益。现有的外科治疗原则主要依赖肿瘤的生物学行为(主要包括分化、增殖指数、肿瘤大小、部位、侵犯范围等),以及多学科讨论的结果决定。对于功能性胃肠NEN(如胃泌素瘤等),基于可控制激素分泌症状和潜在的生存获益,根治性切除和较高程度的减瘤手术均可作为可选方案,建议术前予生长抑素等控制激素分泌症状,积极预防类癌危象;针对无功能性胃肠NEN,可在获得较好的疾病控制、存在肿瘤相关压迫症状、预计可获得较高比例(>90%)减瘤率的情况下,亦考虑行减瘤手术;对于肝转移灶的处理,结合肝转移灶的分布情况(如Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型),射频消融、肝动脉栓塞、分步手术等均可作为可选治疗手段;对于分化良好(Ki-67指数<5%)、仅伴肝内转移、疾病长期控制良好的高选择性患者,肝移植亦可作为选择之一[4,8,77-78]。
 
  5.核素治疗:与SRI同时发展的还有核医学受体靶向治疗,如多肽受体和类似物介导的放射性核素治疗(peptidereceptorradionuclidetherapy,PRRT)。欧美等国已经批准将PRRT应用于NEN患者,其中使用较多的是177Lu标记SSA-177Lu-68Ga-1,4,7,10-四氮杂十二烷-N,N,N,N-四乙酸-D-苯丙氨酸1-酪氨酸3-苏氨酸-8-奥曲肽(DOTA-TATE),针对晚期难治性NEN患者。欧美指南认为,PRRT适用于G1和G2级且SRI检查阳性的患者。因此,177Lu-DOTA-TATE治疗前需先行SRI检查,以明确全身肿瘤负荷和肿瘤表达SSTR的情况。目前越来越多的研究认为,PRRT同样适用于SRI检查阳性、G3级的NET患者,但需与其他药物治疗联用。PRRT治疗前需先停用SSTR类药物,治疗的同时需滴注保护肾脏的药物,治疗后需再次显像评估药物在病灶中的浓聚情况。一般177Lu-DOTA-TATE治疗3~5个疗程,疗程间隔6~12周。治疗过程中所导致的不良反应主要包括骨髓抑制、肝肾功能损伤,一过性且症状较轻,患者可以耐受。部分患者需与化疗药物同时使用。此种治疗方法在欧美等国迅速成为生物治疗、化疗、靶向治疗等内科治疗方法以外的焦点[79],但在我国目前仅个别单位进行小规模临床科研,尚未能使更多NEN患者受益。
 
  6.介入治疗:GEP-NEN的介入治疗主要针对转移病灶,半数以上的GEP-NEN患者在首诊时便发现远处转移[80],最常见转移部位是肝脏[81,82]。GEP-NEN肝转移的介入治疗是基于全身治疗基础上的局部治疗,需结合肿瘤分级、解剖学分型等确定方案。对于肝转移瘤负荷大的患者,应尽早采取介入治疗进行减瘤,为择期处理原发病灶创造机会。对于Ⅰ和Ⅱ型的肝转移患者,推荐行手术切除或消融治疗。消融指征为5个病灶以内,最大径≤5cm。因术前影像学难以发现最大径<5mm的病灶,故消融后复发率较高,平均5年生存率为57%~84%[83,84]。约65.5%的肝脏转移是双叶多发转移,且为无法手术切除的Ⅲ型转移,动脉血供丰富[85],推荐行经肝动脉途径介入治疗[81]。经肝动脉途径介入治疗的客观反应率达80%以上[86-89],患者平均5年生存率为11.1%~57%[87,90],总生存期为34.9个月,中位无进展生存期为16.1~28个月[90]。对于低级别胃肠胰NET肝转移患者,因化疗药物疗效不佳,故应以肝动脉栓塞治疗为主,尤以小粒径固体栓塞剂为佳[91],不推荐应用载药微球栓塞。放射性微球栓塞的疗效值得期待,但需注意患者肝纤维化等远期并发症[92]。出现肝转移的胃肠胰NET患者,行介入治疗时,可能会因肿瘤坏死释放大量激素而出现类癌危象等相关症状,故围手术期应予以短效生长抑素[87]。介入治疗每4~6周为1个疗程,一般3个疗程疗效最佳。对于出现肝转移的G1和G2级NET患者,推荐采用介入治疗;对于出现肝脏转移的G3级NET患者,介入治疗的效果有待深入研究;对于出现肝脏转移的NEC患者,不推荐局部治疗。
 
  四、预后和随访
 
  高分化NET即使发生远处转移,患者生存期仍可较长,行根治性切除的患者的总生存期多可达5~10年甚至更长;低分化NEC患者的预后较差,晚期NEC患者的中位生存期往往<12个月。对GEP-NEN患者的随访应包括症状观察、血液标志物检测和影像学检查[21]。对于肿瘤R0或R1切除的患者,除G1级直肠或阑尾的小(最大径<1cm)肿瘤患者可不进行长期随访外,其他部位的NEN患者建议终身进行术后随访,具体随访间隔与肿瘤分级相关。对于G1或G2级(Ki-67指数<5%)患者可每6个月随访1次;对于≥G2级(Ki-67指数≥5%)患者,可每3个月随访1次;对于NEC患者,应每隔2或3个月随访1次。对于晚期患者的治疗后评估,亦可采取以上策略进行复查随访。此外,除NEC外,其他分级的GEP-NEN患者在随访>5年后,可考虑延长随访间隔。
 
  利益冲突:所有作者均声明不存在利益冲突
 
  执笔人(按姓氏汉语拼音排序排序):陈洁(中山大学附属第一医院消化内科),霍力(中国医学科学院北京协和医院核医学科),姜海行(广西医科大学第一附属医院消化内科),蒋力明(中国医学科学院肿瘤医院影像诊断科),李景南(中国医学科学院北京协和医院消化内科),蔺蓉(华中科技大学同济医学院附属协和医院),邵成浩(海军军医大学附属长征医院普通外科),王玮(中山大学肿瘤防治
 
  中心胃外科),王于(中山大学附属第一医院肿瘤介入科),薛玲(中山大学附属第七医院病理科)秘书:徐天铭(中国医学科学院北京协和医院消化内科)
 
  参与讨论人员(按姓氏汉语拼音排序排序):丛馨(北京大学基础医学院生理学与病理生理学系),关幸求(北京大学深圳医院消化内科),霍晓霞(河北医科大学第二医院消化科),李洁(北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科),李乾(中南大学湘雅医院消化内科),李晓林(江苏省人民医院老年消化科),李渊(北京大学第三医院消化科),李真(山东大学齐鲁医院消化科),刘雪梅(遵义医科大学附属医院消化内科),南琼(昆明医科大学附属第一医院消化内科),聂勇战(空军军医大学西京消化病医院消化内科),孙菁(上海交通大学医学院附属瑞金医院消化内科),汪芳裕(中国人民解放军南京军区南京总医院消化内科),汪兴伟(陆军军医大学大坪医院消化内科),王春晖(四川大学华西医院消化内科),王良静(浙江大学医学院附属第二医院消化内科),吴晰(中国医学科学院北京协和医院消化内科),熊华(上海交通大学医学院附属仁济医院消化科),徐灿(海军军医大学附属第一医院消化内科),徐桂芳(南京大学医学院附属鼓楼医院消化科),徐严(吉林大学中日联谊医院消化内科),俞清翔(天津医科大学总医院消化科),张炳勇(河南省人民医院消化内科),张开光(中国科学技术大学附属第一医院消化科),郑浩轩(南方医科大学南方医院消化内科)



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