【NEJM】I-IIIA期可切除肺癌新辅助免疫治疗不会延迟手术

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  抗PD-1单抗通过阻断PD-1和PD-L1通路发挥作用,给晚期肿瘤治疗带来重大进展。对于早期NSCLC患者,新辅助免疫治疗是否可行?能否达到缩小肿瘤的目的?近期一项发布在NEJM杂志的研究在早期非小细胞肺癌(NSCLC)患者中评估新辅助纳武利尤单抗治疗的可行性、安全性和初步疗效。
  背景
  抗PD-1单抗通过阻断PD-1和PD-L1通路发挥作用,给晚期肿瘤治疗带来重大进展。在晚期NSCLC患者中,PD-1/L1单抗通过解除抗肿瘤免疫的抑制作用,可以达到缓解肿瘤,改善生存的目的。
  对于早期NSCLC患者,同样需要有效的治疗。IA期到IIIA期患者的5年生存率差别很大,分别为50%至20%,多数患者术后会出现复发进展。对比单纯手术,围手术期化疗可以提高5.4%的生存率,但毒副作用较大,超过60%的患者会出现3度或以上的毒副反应。对于早期NSCLC患者而言,接受免疫治疗可能可以取得更好的疗效,因为患者自身的抗肿瘤免疫反应更好,且肿瘤的克隆异质性较低。新辅助免疫治疗是一个非常有前景的治疗策略,因为原发肿瘤可以引发抗肿瘤免疫,且肿瘤特异性的T细胞可以系统性监测和对抗肿瘤微转移。此外,新辅助治疗还可以初步评估PD-1单抗的治疗疗效。鉴于此,研究者进行了这一小型研究,以评估新辅助纳武利尤单抗用于早期NSCLC患者的安全性和可行性。研究同时评估了肿瘤基因组学特征和病理缓解率的关系,探索纳武利尤单抗治疗前后原发肿瘤微环境的变化,并动态监测瘤内和外周抗原特异性T细胞克隆亚型。
  方法
  研究入组了年龄18岁或以上,分期为I-IIIA期,入组前可以手术切除的NSCLC。所有的患者ECOG PS 评分0-1分,器官功能正常,有足够的肺功能。排除标准为合并免疫缺陷,接受系统性免疫抑制治疗,活动性自身免疫性或感染性疾病,有临床意义的合并肿瘤。这是一个单队列研究,患者接受2个剂量的静脉纳武利尤单抗治疗,3mg/kg,q2w。计划在完成第一次免疫治疗4周后手术。主要研究终点为安全性和可行性。次要研究终点和探索性终点包括影像和病理缓解率,免疫和基因特征与治疗缓解率的关系。
  结果
  2015年8月至2016年10月,研究共入组22例患者,所有患者至少接受过1个剂量的纳武利尤单抗治疗。这些患者中,21例患者符合入组标准,见表1。其中,62%的患者为腺癌,81%的患者分期为II或IIIA期,86%的患者为当下或既往吸烟者。1例患者证实为小细胞肺癌而结束研究药物治疗。
表1.21例患者基线特征
  安全性和可行性评估:纳武利尤单抗新辅助治疗并不会引发新的未曾报道的毒性反应。任意级别治疗相关的不良事件发生率为23%(5/22;95%CI:7.8-45.4),仅1个不良事件为3度或以上。22例患者中,20例接受了既定的2个剂量纳武利尤单抗治疗,1例患者出现3度肺炎,在接受了1个剂量纳武利尤单抗治疗后进行外科切除,另1例患者被认为不符合研究方案。所有患者未出现方案规定的治疗相关外科延迟。第2剂量纳武利尤单抗治疗距离手术的中位时间为18天(范围11-29),21例符合入组标准的患者,20例(95%)接受了完全性肿瘤切除。在手术过程中,1例IIIA期患者因为出现气管侵犯,因此不能进行完全性肿瘤切除。
  临床疗效:在完成2个周期术前纳武利尤单抗治疗后,患者取得了影像学和病理缓解,代表性患者的图片显示见下图1。21例患者完成了影像学评估,2例(10%)患者取得PR,18例(86%)患者取得SD,1例(5%)患者为PD。在20例进行根治性切除的患者中,对比术前临床分期,8例患者(40%)取得病理将期。
  在中位随访12个月后,20例接受外科切除的患者,16例(80%)仍然存活且无复发。1例患者无复发,但死于创伤性脑损伤,与研究治疗无关。3例患者出现肿瘤进展:第1例患者在切除时,原发肿瘤仍有75%残留,患者在术后2个月出现出现孤立性脑转移,在进行立体定向放疗后,患者在接下来的16个月中未再出现进一步的复发。第2例患者在切除时,残留肿瘤仅占5%,后出现纵隔淋巴结复发,接受同步化疗和放疗后,在后续12个月随访中未再出现复发。第3例患者,切除时原发肿瘤有80%残留,在外科切除1年后出现远处转移,4个月后出现死于肿瘤复发。至数据截止,中位无复发生存尚未达到。在18个月时,无复发生存率为73%(95%CI:53-100)。
  图1.纳武利尤单抗治疗前后的影响学和病理变化。图A显示的患者,影像学缩小35%,病理达到完全缓解;图B显示的患者,影响学表现为肿瘤增大,病理检测发现90%的肿瘤退缩。
  新辅助PD-1单抗治疗后病理缓解:20例可进行病理评估的患者中,9例(45%;95%CI:23-68)患者的原发肿瘤取得大的病理缓解,其中1例患者的肺门淋巴结有残留肿瘤。原发肿瘤的中位病理缓解率为-65%。即使在影像学上观察到明显的肿瘤增大,1例患者仍然取得大的病理缓解,可能是因为肿瘤淋巴细胞浸润,见图1B,还有1例患者也表现出影像学增大,病理完全缓解。15例患者取得治疗前的标本,可以进行PD-L1表达检测,在PD-L1表达阳性和阴性的患者中均观察到显著病理缓解,见下图2A。1例取得大病理缓解的患者,3张治疗前的标本为肿瘤细胞PD-L1阴性,但浸润淋巴细胞为PD-L1阳性。为进一步探寻这例患者的特征,进行了多重免疫组化分析。结果显示治疗前标本中观察到PD-L1+/CD68+的巨噬细胞,PD-L1+/CD8+的T细胞,见下图2B。外科切除标本对比术前标本分析显示,肿瘤组织中包含大量CD8+T细胞和PD-L1高表达的免疫细胞,这一结果与适应性的PD-L1表达上调机制相关,见下图2C。
图2.新辅助抗PD-1单抗治疗后的病理缓解评估
  基因组学分析:研究者同时分析了基因变异、预测新抗原和病理缓解率的潜在关系。对12例有足够肿瘤组织患者的治疗前标本进行全外显子组测序,检测到体细胞突变的中位数为92,特定的突变包括TP53、KRAS、CDKN2A、ARID1A、NOTCH1和RB1,与既往NSCLC患者全基因组测序的结果类似。12例接受检测的患者,11例进行了完全性治疗切除可以评估肿瘤缓解率。这11例患者的分析结果显示,取得大病理患者的患者相比于未取得大病理缓解的患者,有显著更高的突变负荷,中位突变数分别为311±55 vs 74±60,P=0.01,见图3A。突变数与残余肿瘤细胞比例呈负相关,见图3B。未观察到突变负荷和肿瘤PD-L1表达的详细。
  研究者同时评估了特定基因或通路的变异,包括RAS信号通路、DNA修复、干扰素-r与大的病理缓解之间的相关性,未观察到有意义的结果,且未观察到有意义的免疫相关基因,包括CD274、PDCD1、CTLA=4、B2M、HLA、JAK1和JAK2。
图3.突变负荷和抗PD-1单抗治疗后病理缓解率的关系
  抗肿瘤免疫反应的动态变化:为了验证纳武利尤单抗治疗后增加肿瘤特异性T细胞克隆频率的假说,研究者对T细胞受体-β链CDR3区域进行深度测序,以评估药物对肿瘤组织和外周血中T细胞克隆表位的影响。共9例患者接受检测,其中3例取得大的病理缓解,6例未观察到大的病理缓解。在手术切除标本中,相比于未取得大病理缓解的患者,取得大病理缓解的肿瘤中观察到更高频率的T细胞克隆。这一现象与在晚期黑色素瘤患者中观察到的现象一致,肿瘤浸润淋巴细胞克隆性增加与抗PD-1单抗疗效相关。动态观察1例患者,其原发肿瘤取得完全病理缓解,在开始治疗后和手术前的的外周血标本中观察到一过性的共存瘤内T细胞克隆。在切除肿瘤标本对比正常肺组织,观察到更频繁的克隆性,见下图4.
图4. 新辅助纳武利尤单抗治疗后发现突变相关,新抗原特异性T细胞
  结论和讨论
  这一探索性研究显示,2个剂量的新辅助纳武利尤单抗新辅助治疗很少引起不良事件,在45%的患者中观察到大的肿瘤缓解,且新辅助免疫治疗并不会延迟手术。尽管病理缓解率较高,但仅2例患者表现为影像学缓解。这一研究的局限性在于样本量较小,且术后随访时间较短。后续仍需进行更大样本量的研究以评估新辅助治疗的疗效,同时探索预测性的生物标志物。目前,已经在乳腺癌和NSCLC患者中进行III期研究,评估新辅助免疫治疗的疗效。需要对这些患者进行进一步的随访,以评估新辅助抗PD-1单抗治疗是否可以降低复发风险,达到治愈早期肿瘤的目的。
  参考文献
  Neoadjuvant PD-1 Blockade in Resectable Lung Cancer. N Engl J Med 2018;378:1976-86.
责任编辑: 晓晓
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