“学与思”2020大盘点—非小细胞肺癌靶向治疗新进展——专家访谈视频

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刘标
  博士,主任医师,现任南京医科大学附属苏州医院/苏州市立医院病理科主任。从事临床病理诊断工作20余年,对各类良恶性肿瘤的病理诊断积累了丰富的临床经验。近5年来先后发表学术论文30余篇,其中SCI论文13篇,专家评论6篇,参与国家自然基金课题3项,承担省市级课题3项。现任中华医学会病理学分会胸部疾病专业学组委员、中国研究型医院学会超微与分子病理学专业委员会委员、中国抗癌协会肿瘤标志专业委员会委员、中国医学装备人工智能联盟病理委员会委员、江苏省医学会病理学分会委员、江苏省医学会病理学分会呼吸学组组长、苏州市医学会病理学分会副主任委员、苏州市病理质控中心副主任等学术职务。

“学与思”2020大盘点非小细胞肺癌靶向治疗新进展——专家访谈视频
       2020年在肺癌靶向治疗领域又是遍地开花,进一步打开了肺癌治疗的新格局。新的治疗药物、新的治疗策略、新的治疗手段层出不全,为晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的治疗提供了更多的选择。
1. 非小细胞肺癌的驱动基因
       驱动基因的发现为肿瘤的分子靶向治疗提供了有力的理论依据。随着靶向研究的更新迭代,目前NSCLC 的主要驱动基因有EGFR、ALK、ROS1、KRAS、BRAF、C-MET、RET、HER2等。
EGFR
       表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)广泛表达于哺乳动物细胞膜表面,是原癌基因c-erbB1的表达产物。EGFR基因是NSCLC中最常见的驱动基因之一,突变频率约50%左右。EGFR 信号通路在细胞的生长、增殖和分化等生理过程中发挥重要作用。EGFR基因突变主要存在于18、19、20、21外显子,其中 19 外显子缺失突变约占 50%,21 外显子 p.L858R 点突变约占40%,以上两者为最常见的 EGFR 基因敏感突变。且以肺腺癌为主,亚裔、女性、非吸烟者多发,且瘤体积更小、分期更早的人群更易从靶向治疗中获益。EGFR抑制剂(EGFR-TKI)包括第一代产品埃克替尼、厄诺替尼、吉非替尼,但是易产生耐药性;第二代产品包括阿法替尼、达克替尼,由于不良反应发生率高,第三代新药奥希替尼出现,用于治疗局部晚期或转移性EGFR-T790M突变阳性的NSCLC,但部分患者用药数月后仍会出现耐药。肺癌新药JNJ-61186372(JNJ-6372)是一种EGFR-MET双特异性抗体,已于2020年3月10日被FDA授予突破性的治疗称号,可靶向耐药的EGFR和MET突变和扩增。如能正常上市,或可打破奥希替尼耐药瓶颈。
ALK
       ALK的基因重排占4%~7%。针对EML4-ALK基因突变研发的新型分子靶向药物克唑替尼 极大的改善了EML4-ALK融合基因阳性患者的预后。因此,ALK基因的检测是NSCLC精准治疗的先决条件。蔡燕飞等[1]在1620例NSCLC患者中检测出11例EGFR基因突变与EML4-ALK融合突变共存,双基因异常的发生率为0.68%。近些年关于EGFR基因突变与EML4-ALK融合突变共存的研究表明,EGFR基因突变与EML4-ALK融合突变共存在临床少见,多为不吸烟或少吸烟的腺癌患者。最早上市的药物为2011年获得FDA批准的克唑替尼(Crizotinib)。其他ALK-TKI抑制剂有色瑞替尼、艾乐替尼、劳拉替尼、布加替尼。今年4月份欧盟委员会已批准布加替尼用于 ALK阳性转移性非小细胞肺癌患者的一线治疗。
ROS1
       ROS1属于胰岛素受体家族的一种单体型受体酪,氨酸激酶(receptor tyrosine kinase,RTK),其在人类中的生物学作用尚未明确,尚未找到已知的配体。ROS1基因重排致使其
TK结构域与其他基因融合形成突变,融合基因有多种分型,常见的有CD74-ROS1和SLC34A2-ROS1融合基因。ROS1与NSCLC的发病、复发及预后有着密切联系,在NSCLC中的突变发生率约为1%-2%,主要见于亚裔、年轻女性、不吸烟、腺癌患者,与 ALK阳性患者有着明显的重叠性。在一项PROFILE 1001试验的扩展队列中,应用克唑替尼治疗50例ROS1阳性肺癌患者,客观缓解率为72%,中位无进展生存时间达19.2个月,因此克唑替尼被批准用于治疗晚期ROS1阳性的NSCLC。研究报道,第二代ALK-TKI—色瑞替尼可延长无进展生存期,临床疗效良好,且对脑转移癌有效[2]。另有研究显示,劳拉替尼可用于治疗ROS1 重排或ALK融合基因阳性的NSCLC患者,并且对中枢神经系统转移癌有效[3]。除此之外,治疗ROS1融合的药物还有Entrectinib以及在研的TPX005以及DS-6051b。
BRAF
       BRAF在NSCLC患者中的突变频率为1%-3%,其突变类型以V600E最为常见。BRAF基因突变多见于女性、不吸烟的腺癌患者,可以和EGFR突变共存。用于BRAF突变的靶向治疗药物为BRAF抑制剂,主要包括维罗非尼和达拉非尼等。既往研究报道,治疗携带BRAF-V600E突变的NSCLC 患者时,单用BRAF 抑制剂的客观缓解率为40% ,达拉非尼联合曲美替尼治疗的客观缓解率为67%[4],提示BRAF抑制剂与MEK抑制剂联用较单独应用BRAF 抑制剂对BRAF突变引起的NSCLC有更好的临床治疗效果。
MET
       MET14外显子突变在肺腺癌的发生率为3-4%,在肺肉瘤样癌中的发生率为20-30%。MET在NSCLC患者中多作为EGFR基因突变患者接受TKI治疗后产生的耐药突变而继发性存在,占5%-20%。C-met扩增是NSCLC对EGFR-TKI获得性耐药的主要机制之一。MET抑制剂Tepotinib和Capmatinib(卡马替尼,又名INC280)是研究相对较多的药物。2020年5月6日,美国FDA批准卡马替尼上市,作为针对局部晚期或转移性MET 14跳跃突变的非小细胞肺癌(NSCLC)患者的首款靶向药。日本厚生劳动省批准Tepotinib用于携带MET 14号外显子跳跃突变的不可切除性,晚期或复发性非小细胞肺癌。近日,FDA受理tepotinib的新药申请(NDA)并授予了优先审查。
       此外,还有一些新型靶点,如RET、HER2、TMB等,期待新老靶点的新药,为医生和患者提供更好的科学指导和精准治疗。
2. 突变靶点的检测方法如何选择?目前的检测方法存在哪些局限性?如何进一步提升?
       肺癌是并不是单一基因作用的结果,而是多基因共同驱动的后果,因此,多基因联合检测是未来肺癌分子病理检测的趋势,指导临床以上制定更为精准的治疗方案,最大程度使患者获益。目前基因检测方法种类繁多,EGFR及KRAS基因突变检测的方法,包括直接测序法、突变扩增阻滞系统(ARMS)、TaqManPCR法等,这些方法各有优劣。直接测序法可以同时检测已知和未知的突变,但操作复杂、流程繁冗复杂。ARMS法操作简单、快速、 灵敏度高,并且可以检测穿刺小标本及细胞学标本,易于在临床样品中开展检测。EML4-ALK及 ROS1 等融合基因突变检测方法主要有:荧光原位杂交(FISH)、免疫组织化学(IHC)、聚合酶链式反应(RT-PCR)及二代测序技术(NGS)等。FISH是检测EML4-ALK基因融合的金标准。虽然IHC敏感性和特异性可达90%以上,但是容易出现假阳性。RT-PCR技术的敏感性和特异性均较好,在实验室中应用更为广泛。NGS可以检测已知突变、罕见突变及意义未明的突变,但是NGS检测对实验室条件及操作人员要求高,检测周期长,所以目前还未广泛应用[5]。目前已经多基因联合检测的有EGFR/EML4-ALK/ROS1三联检测,还有EGFR、ALK、ROS1、RET等9基因联合检测,可同时检测插入、缺失、融合等多种热门突变,还可检测耐药相关基因,最大程度节省成本,在给科室和患者带来精准治疗的同时,大大减轻了患者的经济负担,可在临床广泛开展。
3. 以非小细胞肺癌EGFR-TKI获得性耐药为例,谈谈靶向治疗发生耐药的机制及耐药后的治疗策略。
      结合患者常见的耐药机制分析发现,EGFR 基因二次突变、肝细胞生长因子(hepatocyte growth factor,HGF)/间质-上皮细胞转化因子改变、P53 基因缺失或突变、核因子κB(nuclear factor of kappa B,NF-κB)激活等因素均与耐药性的发生有关。目前,对于EGFR-TKI 的获得性耐药,大部分与T790M 突变有关,在原有突变的基础上,EGFR 基因存在第二次突变,可在空间上阻碍吉非替尼与厄洛替尼的连接,削弱 EGFR-TKI 的细胞亲和力。MET扩增则是造成少量患者EGFR- TKI获得性耐药的重要机制,其在非小细胞肺癌患者机体中被激活后,可促使多种底物蛋白被磷酸化和细胞内一系列信号的传导,使递增浓度的吉非替尼于半年后产生耐药的克隆细胞株,针对此类患者的治疗策略是MET和EGFR-TKI联合治疗[6]。靶向治疗药物的耐药性限制了靶向治疗的广泛应用,需要对耐药机制进行进一步的分析和研究,以提高靶向治疗效果,促使肿瘤患者获益。但是,如何筛选优势人群、指导继发耐药后的靶向治疗、制订合理的联合治疗方案仍是今后相关领域的研究方向。
 
参考文献
[1] 蔡燕飞,张志培,庞海林,等.EGFR突变与EML4-ALK融合共存的非小细胞肺癌的临床病理特征及治疗分析[J].现代生物医学进展,2019,19(7):1274-1276.
[2] Lim S M , Kim H R , Lee J S , et al. Open-Label, Multicenter, Phase II Study of Ceritinib in Patients With Non-Small-Cell Lung Cancer Harboring ROS1 Rearrangement.[J]. Journal of Clinical Oncology Official Journal of the American Society of Clinical Oncology, 2017, 35(23):2613.
[3] Shaw A T , Felip E , Bauer T M , et al. Lorlatinib in non-small-cell lung cancer with ALK or ROS1 rearrangement: an international, multicentre, open-label, single-arm first-in-man phase 1 trial.[J]. Lancet Oncology, 2017:S1470204517306800.
[4]  Dudnik E , Bar J , Peled N , et al. Efficacy and Safety of BRAF Inhibitors With or Without MEK Inhibitors in BRAF -Mutant Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer: Findings From a Real-Life Cohort[J]. Clinical Lung Cancer, 2019, 20( 4):278-286.
[5] 邹黎黎, 柯琦. 非小细胞肺癌靶向基因及其检测研究进展[J]. 四川解剖学杂志, 2020(3).
[6] 梁彩霞,石远凯,韩晓红.非小细胞肺癌靶向治疗耐药及对策的研究进展. 癌症进展,2020,18(16):1625-1627
CN-71370
责任编辑: wangyiran
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