最佳拍档—EGFR与MET

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吕京澴
  苏州市立医院病理科行政主任,南京大学医学博士,南京医科大学硕士生导师。擅长消化、女性生殖及肺与纵隔等系统恶性肿瘤病理诊断及肿瘤发生发展机制研究。主持省市级科研项目4项,作为主要完成人参与国家级各类重大科研项目多项。近年来作为第一作者或通讯作者发表SCI论文及中文核心期刊论文多篇。曾获江苏省科技进步奖二等奖,苏州市医学新技术一等奖、二等奖,吴秉铨优秀中青年学者奖等。任中华医学会病理学分会消化学组委员,中国医师学会病理学分会青年委员,江苏省抗癌协会病理学专业委员会委员,江苏省医师协会病理学分会委员,江苏省研究型医院学会理事,苏州市医学会病理专委会青年委员会副主任委员等职。江苏省“六大人才高峰”培养对象;苏州市姑苏卫生青年拔尖人才。
最佳拍档—EGFR与MET
  近年来随着基因组学的发展及精准医学的提出,针对特定基因的分子靶向治疗已经成为治疗进展期NSCLC的重要策略。目前,多项大型临床研究数据显示,针对表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)突变阳性患者,表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor—tyrosine kinases inhibitor,TKI)作为一线用药与传统的铂类化疗方案相比可明显延长无进展生存期(Progression free survival,PFS),极大的改善了患者生活质量,并且副作用明显减少。近年来,相关研究显示间质表皮转化因子(Mesenchymmal—epithelial transition Factor,Met)扩增是EGFR-TKI 耐药机制之一, Met扩增的患者服用针对Met扩增的靶向药物后生存质量及总生存期(Overall survival,OS)可以得到改善,因而对每个NSCLC患者检测这些可能的分子靶点,并总结其各自的临床特点,进行个体化靶向治疗显得尤其重要。
EGFR基因和MET基因介绍
  EGFR基因位于人类7号染色体p11.2,共有21个外显子。EGFR是原癌基因cerbB1的表达产物,是表皮生长因子受体(HER)家族成员之一。HER家族在细胞生理过程中发挥重要的调节作用。EGFR广泛分布于哺乳动物上皮细胞、成纤维细胞、胶质细胞、角质细胞等细胞表面,对细胞的生长、增殖和分化等生理过程发挥重要的作用。
  MET基因位于人类7号染色体长臂(7q21-31),长约125 kb,含有21个外显子。c-MET蛋白是有MET基因所编码的一种跨膜受体,它具有自主磷酸化活性,属于酪氨酸激酶受体(receptortyrosine kinases,RTKs)超家族。主要的结构由膜外Sema域、PSI域、IPT域和膜内IM域、催化TK域、C末端组成。在正常的生理条件下c-MET蛋白主要表达于人体的上皮细胞。HGF是目前发现c-MET的唯一配体,主要表达于间质细胞, 亦可表达于肿瘤细胞而通过自分泌机制发挥作用。
  当配体与受体的结合后,EGFR和 c-MET便发生了二聚化、酪氨酸磷酸化,从而激活众多下游信号通路,包括IPl3K-Akt、Ras-MAPK、STAT和wnt等,从而发挥其促细胞增殖、细胞生长、细胞迁移、侵袭血管及血管生成等效应,在组织正常发育和肿瘤进展中发挥关键作用,当调节异常时则促进肿瘤细胞的增殖与转移。
EGFR耐药与MET扩增相关
  2008年有学者发现c—Met基因扩增激活Erb-P13K信号途径导致NSCLC对吉非替尼产生耐药,于是c-Met基因扩增被认定为EGFR-TKI继发耐药的一种机制。曾有相关研究表明未接受EGFR—TKI治疗的肺腺癌人群c-Met扩增率极低, 而在EGFR—TKI继发耐药人群中c—Met扩增为20%。Bean等科学家在对EGFR-TKI产生获得性耐药的人群中进行了c-Met扩增分析,其治疗前后的阳性率为3%和21%。c—Met扩增阳性样本在耐药前后样本检出比例的差异可能是由于EGFR-TKI 阻断EGFR活化后,肿瘤通过上调Met表达以广泛激活Erb/P13K/Akt信号途径使EGFR下游通路活化。基于不同检测方式,部分研究显示c-Met扩增与 EGFR基因表现出了一定的关联性,所以Met有可能在TKI类药物治疗前即为扩增状态而引起所编码蛋白高度活化,并且可以与EGFR突变同时存在。
MET蛋白表达水平反应了EGFR突变患者对EGFR-TKI治疗的反应性以及预后情况
  2014年的一项报道指出在EGFR突变的患者中如果同时存在c-Met蛋白的高表达预示对EGFR-TKI的耐药,而且提示预后不良。Tivantinib结合厄洛替尼在晚期NSCLC的3期临床实验以及Met-mAb结合厄洛替尼在晚期NSCLC的2期临床实验显示c-Met蛋白表 达情况可以预测患者对EGFR-TKI的反应性及患者的预后。因此在Met-TKI应用于临床时,进行EGFR与Met两个指标的联合检测对判断肿瘤生物学行为、药物敏感性及预后是必要的。
MET基因变异是除了EGFR之外,非小细胞肺癌中另一个重要的治疗靶点
  在基于亚裔的肺癌患者人群中,EGFR的突变率占据了40%左右,除了EGFR突变之外,非小细胞肺癌中还存在其它的基因变异包括ALK基因重排、ROS1基因重排以及MET基因变异等,这些基因的异常也是非小细胞肺癌中重要的靶向治疗位点,为未携带EGFR突变的患者带来了靶向治疗的希望。在这些变异的基因中,MET基因变异占据了很重要的地位,也是近年来研究热门。MET基因变异包括MET基因点突变、14号外显子跳跃突变以及MET基因的扩增。MET基因点突变发生率极低,目前只有少量的个案报道,这些病例对基于MET基因变异的靶向治疗是否有效,因为病例数较少,也没有充分的证据。MET14号外显子跳跃突变在基于亚裔的人群中占据了3%的比例,并且据大量的临床试验或回顾性的研究分析,发现这部分患者对于靶向治疗很敏感。MET基因原发性扩增在亚裔人群中的比例较低,只有0.9%。在原发性肺癌中EGFR与MET基因的变异几乎不会同时存在,而当患者发生EGFR-TKI耐药时经常和MET基因扩增。因此,EGFR和MET基因变异在肺癌的靶向治疗中是密不可分的。在原发性肿瘤中,二者是平行检测的治疗靶点,在发生EGFR-TKI耐药的肺癌患者中,MET则接过靶向治疗的大旗,让一部分耐药患者继续接受MET-TKI的治疗,继续靶向治疗之路。
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责任编辑: wangyiran
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