浅谈驱动基因在肺癌骨转移中的研究进展之原癌基因MET篇

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——声明:仅供医疗专业人士参考
  
  编者按:在肺癌中,尤其是肺癌Ⅳ期的患者,转移几乎是逃不开的话题。在肺癌的转移部位中,骨转移占据了很大的比例。然而,肺癌的转移是一个多因素的过程,在这其中多种基因和信号通路都参与了肿瘤细胞的转移和浸润,其中MET基因的变异就是肺癌骨转移中一个重要的原因。本期我们91360智慧病理网邀请河南省胸科医院病理科祁敏现主任从原癌基因MET的变异这个视角出发,浅谈MET基因在肺癌骨转移中的作用机制以及最新的研究进展。
 
祁敏现
 
  河南省胸科医院,病理科主任,主任医师
  现任中国老年医学会病理分会委员,中国抗痨协会病理分会委员,河南医学会病理分会副主任委员,河南医师协会病理分会常务委员,河南医学会,医师协会疑难病理会诊中心专家组成员。2005年10月至2006年4月日本久留米大学进修学习,2014年3月至6月德国肯普滕医院访问学者。
  主要擅长胸部疾病,淋巴造血系统疾病,乳腺疾病,结核病等疾病病理诊断,发表论文30余篇,以第一名获河南省科技进步奖1项。
 
浅谈驱动基因在肺癌骨转移中的研究进展之原癌基因MET篇
 
  在肺癌中,转移的方式一般为淋巴道转移和血道转移,而淋巴道转移一般发生在病理分期较低的肺癌患者中[1],血道转移则较常发生于病理分期较高的肺癌患者中,尤其是病理分期为Ⅳ期的患者中,这就导致这部分患者复发的风险较高,同时预后和生存期都较短,其平均生存期仅为六个月。通过淋巴道途径发生的转移往往要过数年才能转移到其它器官中,通过血道途径发生的转移一般在数月就能转移到远端器官或部位。在肺癌中,较常发生的转移部位有脑、骨头、肾上腺等部位。肺癌的转移部位还与其病理亚型相关,如肝转移一般发生于小细胞肺癌(small-cell lung carcinoma (SCLC))中,脑转移则较常发生于腺癌中[2-4]。从作用机制上看,腺癌脑转移主要与EGFR突变以及ALK基因融合相关[4-5],而鳞癌则更容易突破胸膜发生腹腔转移。
  
肺癌转移的方式及过程
  
  肺癌的转移是一个多过程多因素驱动的事件,一般为四个过程:1)肿瘤细胞形成并具有细胞迁徙的能力;2)通过淋巴管道或血道途径发生血管浸润;3)血管外浸润;4)远端转移的形成。肿瘤细胞形成后,肿瘤要想得以继续生长需要不断的获得氧气和能量。肿瘤细胞通过侵犯腹膜,重新建立了淋巴管道和血道的循环,并通过淋巴管道和血道进行肿瘤细胞的迁移。当肿瘤细胞在腹膜上安营扎寨形成多个结节后,肿瘤细胞便可与周围的环境进行交换,这便是我们经常说的肿瘤微环境。肿瘤微环境包括巨噬细胞、成纤维细胞/原纤维细胞、淋巴细胞、嗜中性白细胞。为了建立有利于肿瘤转移的条件,肿瘤细胞不仅可以通过直接释放促血管生成因子比如血管内皮生长因子vascular endothelial growth factors (VEGFs)来促进肿瘤血管的生成[6-8],还可与巨噬细胞相互作用促进巨噬细胞分泌血管生长因子进一步促进肿瘤血管生成[9-12]。随着肿瘤细胞的逐渐增多,新生成的肿瘤血管不足以满足肿瘤细胞的能量和氧气需求,肿瘤细胞必须通过更多的途径才能维持肿瘤细胞的生长。这时候肿瘤细胞便通过上调HIF1使得细胞能够对抗因缺氧而导致的凋亡,使肿瘤细胞在低氧低能量的条件下仍然能够继续存活甚至继续生长。同时肿瘤细胞还可产生多种经过修饰的蛋白加以伪装使免疫细胞不能识别,并进一步在血管外进行浸润生长直至随淋巴管或血道转移到远端器官进行下一轮的安营扎寨,及下一轮的转移。这就是肿瘤细胞不停在远端器官甚至多个部位或脏器进行生长浸润转移的全过程。
  
肺癌骨转移患者的临床病理学特征
 
  骨是肺癌最常发生的转移部位,30%到40%的进展期肺癌患者都会发生骨转移。肺癌骨转移可直接影响骨的功能如代谢紊乱(高血钙)及导致病理性骨状态。2017年来自河北医科大学的研究者搜集了168例通过CT或MRI确诊为骨转移的肺癌患者并对这部分患者的临床病理特征进行了分析[13]。这168例肺癌骨转移的患者中包含102例男性以及66例女性,年龄为32-87岁,中位年龄60.45岁。其中肺腺癌为74例(44.0%),鳞状细胞癌45例(26.8%),小细胞癌33例(19.6%),大细胞癌16例(9.5%)。其中脊椎(颈椎、胸椎、腰椎)转移占59.5%,胸部(肩胛骨和肋骨)转移23.2%,骨盆转移占15.5%,头骨转移2.4%(表1)。预后方面,通过Kaplan-Meier方法分析得出这168位患者的中位生存期为13个月。腺癌患者的生存期最短仅为11.83个月(10.21–13.46),鳞癌患者的生存期最长为18.47个月(16.25–20.68)。单个骨转移的患者平均生存期长于多个骨转移的患者。晚期患者的生存期短,早期患者的生存期更长。血清ALP水平低者也意味着更长的生存期。而年龄、性别、骨转移的时间、血钙水平等因素与预后无关。

  从上述研究中我们发现肺腺癌发生骨转移的概率最大,脊椎是最容易发生骨转移的部位。而肺腺癌中最易发生转移的部位为肩胛骨和肋骨,可能与这两个部位最靠近肺有关。
  
原发性肺癌中骨转移的危险因素
 
  2018年来自第四军医大学的研究这通过搜索12篇与肺癌骨转移相关的研究试图对原发性肺癌中骨转移的危险因素进行剖析[14],最终收纳了3580名肺癌骨转移的患者进行分析研究。
  
  与骨代谢有关的危险因素有1)低血钙,当血钙浓度低于2.2mM是,骨转移的风险大大升高。2)与N0,N1,N2分期的患者相比,N3患者的骨转移风险更大。3)同时P-Ⅲ分期的患者骨转移风险也更大。4)非鳞癌患者。5)骨唾液酸糖蛋白(bone sialoprotein)阳性。6)血清肿瘤表明抗原(CEA)水平≥5 ng/mL。
HGF-MET信号通路在肺癌骨转移中作用
 
  c-MET是由MET基因编码的蛋白,在1984年由美国国立癌症中心的科学家George Vande Woude发现并克隆,随后发现MET基因的变异在多种肿瘤中的发生中都起着驱动的作用。c-MET蛋白的激活主要是通过MET基因突变、扩增以及其配体HGF的过量生成所导致的。因此c-MET蛋白的激活也可分为配体依赖性的以及非配体依赖性激活。虽然MET基因被认为是肿瘤发生的驱动因素这个认识已经由来已久,但MET以及MET相关信号通路在骨转移方面的认识并没有被广泛认知。
  
  HGF-MET 以及VEGF-VEGFR信号通路是目前被认为与骨转移相关的两条信号通路。MET 和VEGFR是受体,当其分别与其配体HGF 和 VEGF结合后就会发生一系列级联反应,从而促进下游信号通路的激活或是靶基因的表达。HGF-MET和 VEGF-VEGFR信号通路目前被认为参与了骨的重塑以及促进破骨细胞的分化并功能性的上调破骨细胞中RANKL的表达。因此两条信号通路也被认为参与了肿瘤的生长和骨转移的发生。在发生骨转移的患者中往往可见MET蛋白的高表达,同时也可见血清VEGF水平的升高。另外VEGF- VEGFR信号通路还与肿瘤的血管生成密切相关。Cabozantinib是一种小分子的酪氨酸激酶受体抑制剂,主要作用于VEGFR 和MET,对于因多种原因引起的骨痛都具有很好的治疗效果。然而,目前在临床上并没有针对骨转移的特异性的治疗药物,这也是临床亟需解决的一大难题。MET信号通路在骨重塑及骨生长方面的作用为研究者们治疗骨转移的癌症患者提供了一种新的思路。因此便有了将MET及VEGFR抑制剂用于骨转移的癌症患者的研究。
 
MET抑制剂应用于癌症骨转移的治疗进展
 
  2013年Smith 等首次将c-Met 和VEGFR 双效抑制剂cabozantinib应用于伴有骨转移的癌症患者中,使患者的骨痛有很大程度的减轻。在这项研究中共纳入了144例前列腺癌患者,其中93例服用每日100mg剂量的cabozantinib,51例患者每日服用40mg剂量的cabozantinib直到疾病出现进展或不能耐受的毒性。最终的结果,cabozantinib使57%的患者获得了疼痛的缓解,并且骨标志物的水平也有了提升。每日100mg剂量与每日40mg剂量对于骨扫描的缓解分别达到73%和45%。同时对与由于癌症引起的一些软组织疾病也有治疗作用[15]。随后在2016年,Watanabe等科学家应用另一种c-Met 和VEGFR 双效抑制剂TAS-115也取得了相似的结果[16]
  
  虽然目前针对肿瘤骨转移的治疗多集中在前列腺癌中,但越来越多的研究也证实在乳腺癌、肺癌中cabozantinib针对骨转移的治疗效果也很好。并且随着cabozantinib在肺癌中的广泛应用,尤其是MET基因变异同时伴有骨转移的肺癌患者,cabozantinib的应用往往可以达到一石二鸟的功效。
 
cabozantinib应用于肺癌骨转移的风险
  
  虽然越来越多的研究证实cabozantinib在治疗癌症骨转移有着良好的治疗效果,但其中的风险也值得我们关注。因为cabozantinib是c-Met 和VEGFR的双靶点抑制剂,其不仅可以影响骨细胞的重塑抑制成骨细胞的功能,同时对软组织如成纤维细胞能也有抑制作用,从而使得在治疗骨转移的同时可能带来软组织损伤的风险。
  
  小结
 
  骨转移是肺癌最常见的远处转移的部位之一,而骨转移一般是不可治愈的,这已是造成肺癌患者死亡的一个重要的因素。同时骨转移的发生常预示着患者生活质量的下降和生存期的缩短。对于肺癌骨转移的认识从骨代谢异常、肿瘤微环境改变到原癌基因的变异,对于肺癌骨转移细胞分子水平机制的进一步了解使得科学家们进一步找到新的药物靶点。科学家们发现MET基因的变异以及c-MET蛋白表达异常在肿瘤骨转移中发挥重要的作用。c-Met 和VEGFR的 双靶点抑制剂Cabozantinib在治疗肿瘤骨转移中取得了初步的疗效,并逐渐进入临床试验。新药物的研制和发展有望进一步提高肿瘤骨转移的疗效,改善患者的生活质量,给肺癌及骨转移的治疗带来更广阔的应用前景。
  
参考文献
 
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责任编辑: wangyiran
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