PD-L1的检测是免疫治疗的不二法门吗?

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——声明:仅供医疗专业人士参考
  
  ​编者按:近年来,免疫治疗成为肿瘤治疗中越来越受重视的治疗选择。而如何筛选出治疗受益人群还是一个亟待解决的问题。PD-L1检测逐渐得到较多应用,但它的效果如何,是否是免疫治疗唯一或者最好的标志物,是否还有其他标志物可供选择,怎样才能够更好的富集出免疫治疗受益人群,都受到临床医生的关注。为此,91360智慧病理网邀请重庆医科大学临床病理诊断中心曹友德教授就“PD-L1检测是免疫治疗的不二法门吗?”做一阐述。
  
  
曹友德
  教授,硕士生导师
  重庆医科大学临床病理诊断中心副主任
  中华医学会病理学分会委员
  重庆市医师协会病理医师分会副会长
  中华医学会病理学分会乳腺疾病学组委员
  重庆市抗癌协会肿瘤病理生理学专业委员会常务委员
  重庆市抗癌协会血液肿瘤专业委员会委员
  
PD-L1检测是免疫治疗的不二法门吗?
  肺癌是最常见的恶性肿瘤,但幸运的是,现代肿瘤学在治疗领域的突破和进展在肺癌中几乎得到了淋漓尽致的体现,各种新的治疗手段不断涌现并彻底革新了这部分患者的整体治疗策略,由此,晚期NSCLC患者的预后已经得到了极大的改善。目前,基于患者是否携带驱动基因突变,可以将患者分为驱动基因突变阳性和驱动基因突变阴性两大类患者。对于携带驱动基因突变的患者,相应的靶向治疗几乎是毫无争议的首选治疗,由于靶向治疗具有精准、高效而且相对低毒的特点,患者治疗的依从性及生活质量得以大大提高。
  
  不携带驱动突变的患者,免疫治疗则代表了一种全新的治疗手段。接受免疫治疗的患者,部分患者可以产生持续应答,而部分患者则会出现原发耐药甚至超进展,那免疫治疗有没有一款标志物,可以协助临床医生筛选可能获益的患者呢?目前,PD-L1的表达水平是最常用标志物。KeyNote-024研究发现【1】,对于PD-L1≥50%的患者,单药Pembrolizumab的PFS为10.3个月,优于化疗的6.0个月;更新后的数据显示,两组的中位OS分别为30.0个月和14.2个月【2】
  
  KeyNote-024研究的最终OS数据
  2020年ESMO年会上,经过5年随访后的数据发现,对于PD-L1≥50%的患者,约1/3的患者生存时间超过5年。基于这一研究及后续的系列更新结果,Pembrolizumab正式成为驱动突变阴性患者的标准治疗。为了扩大Pembrolizumab的获益人群,KeyNote-042研究以1%为截断值,进一步比较了Pembrolizumab与化疗在驱动基因阴性的晚期NSCLC患者中的疗效及安全性,Pembrolizumab组与化疗组的OS分别为16.7个月和12.1个月,从而将Pembrolizumab获益人群拓展为PD-L1≥1%的患者【3】这明确的提示,PD-L1的表达水平是预测免疫检查点抑制剂疗效的有效标志物。目前,包括NCCN等国际权威指南均推荐对驱动基因阴性的患者进行PD-L1的基因检测。
  
  但是PD-L1预测免疫治疗的效果足够令临床满意吗?其实,尽管PD-L1在临床应用广泛,但该标志物还存在很多问题。首先,预测的效率并不高。在靶向治疗领域,携带驱动突变的患者,接受靶向治疗的总体有效率在65%-90%,阴性患者接受相应靶向治疗的有效率低于5%,因此,驱动基因突变可以很好的将获益人群/非获益人群高效、精准的进行区分和鉴别。但是,在免疫治疗领域,PD-L1的区分效率却非常有限,即使PD-L1≥50%的患者,其有效率也只有45%左右,即使PD-L1表达阴性,约30%左右的患者接受免疫治疗仍然有效,这就意味着基于PD-L1筛查患者,不仅会使一部分患者接受无效的治疗,同时还可能错失部分接受免疫治疗有效的患者。其次,如果与其他治疗联合使用,那PD-L1几乎不具有预测效果,这一点与靶向治疗同样不同。在靶向治疗领域,只有携带驱动突变的患者,相应的靶向治疗与化疗或抗血管生成治疗的联合才会提高疗效,但是,免疫治疗一旦与化疗进行联合,部分研究的结果提示,PD-L1是否表达及表达程度并不会影响患者获益。如在KeyNote-189和KeyNote-407研究中【4,5】,亚组分析的结果提示,PD-L1≥50%、1-49%和<1%的患者,其获益程度并不存在差异,甚至PD-L1<1%的患者,获益更大。最后,PD-L1的检测目前还并不统一。目前已经有22C3、SP263等多款不同的抗体,相应的治疗药物需要接受与之相配套的检测抗体和检测平台。
  
  PD-L1表达水平对患者获益的影响 
  既然PD-L1存在诸多问题,是否还有其他的标志物在临床应用呢?除PD-L1外,临床应用较为广泛的另一个标志物是肿瘤突变负荷(TMB)。TMB的提示源自CheckMate-024研究,该研究以5%作为截断值,分析了PD-L1表达阳性患者一线接受Nivolumab或化疗的疗效及安全性,但遗憾的是,研究结果为阴性,但在事后分析时发现,高TMB突变的患者可以从免疫治疗中有更多获益,随后,CheckMate-227研究也证实,高TMB突变的患者接受Nivolumab联合Ipilimumab治疗获益更多【6】。2020年4月7日,FDA基于II期 KeyNote-158研究结果,正式批准TMB这一指标作为泛瘤种标志物,指导免疫治疗的应用。而基于液体活检的研究同样发现,通过外周血进行TMB检测,同样可以指导免疫检查点抑制剂的应用。目前,NCCN指南同样将TMB作为“emerging biomarker”进行推荐。
  
  但TMB足够完善吗?与PD-L1一样,目前,TMB同样有很多不仅如此人意的地方。首先,基于TMB并不能预测OS的获益。CheckMate-227研究虽然证实高TMB突变的患者接受免疫治疗的PFS更长,但这种PFS的获益并未转化为OS的获益,对于免疫治疗而言,OS显然是比PFS更重要的研究终点,尽管CheckMate-227希望为TMB正名,但最终的适应症仍然基于PD-L1表达水平获批,CheckMate-227为TMB而设计,但TMB却并未“报之以惊喜”;其次,TMB的预测效能并未得到重复验证。尽管在部分研究中,TMB可以区分获益及非获益人群,但在部分研究中,TMB却失去了作用,尤其是在小细胞肺癌领域更是如此。IM-power133研究分析了阿替利珠单抗联合标准化疗在晚期SCLC中的疗效及安全性,今年ESMO年会,该研究公布了基于TMB的亚组分析结果,研究发现,TMB并不能对获益人群进行有效区分。此外,KeyNote-189研究基于外周血的检测结果同样发现,外周血TMB水平未能有效区分患者,这说明TMB的预测效能并没有得到稳定的重复,这种现象是因为TMB本身的不完善有关,还是和研究药物有关目前尚不清楚;最后,与PD-L1一样,TMB的检测平台尚未统一,Foundation One检测平台是目前唯一得到FDA认证的检测平台,但不同的检测平台其纳入的检测基因、测序深度、算法及截断值的选择等不完全相同,这使得结果的解读及比较存在一定的困难。
  
  除了TMB和PD-L1外,目前还有很多标志物试图将获益人群或非获益人群进行有效区分,这些标志物即包括宏观的临床病理特点、细胞水平标志物,也包括部分分子水平标志物。同时,除了正面筛选的标志物外,目前还有部分研究聚焦于负性标志物,以期望将不能获益人群或可能发生超进展的患者排除在外,从而变相富集获益人群。
  
  从宏观水平看,吸烟和不良反应是目前研究较多的两个预测免疫治疗疗效的参数。尽管吸烟与肺癌的发生有关,但既往有研究发现,吸烟的患者接受免疫治疗效果反倒优于不吸烟患者,推测可能是由于吸烟导致更高的肿瘤突变负荷;其次,部分研究还认为,治疗过程中出现不良反应的患者获益更大,甚至不良反应发生的类型同样会影响疗效,但这一研究发现遭到某些学者的批评,一方面,该研究结果的解释缺少理论依据,另一方面,这一研究结论忽略了“幸存者偏倚”对结果的影响,因此,并未得到广泛认可。
  
  从细胞水平看,除了PD-1外,肿瘤浸润淋巴细胞、外周血淋巴细胞/粒细胞比值、肠道微生物菌群等均可能和免疫治疗有关。既往研究发现,CD8+T淋巴细胞较高的分布密度与患者较好的预后有关。既往一项纳入7006例NSCLC患者的Meta分析发现,高水平的FoxP3+的调节T细胞水平与较差的预后有关(OS HR=0.1.69,P=0.042;DFS HR=1.79, P=0.001),而CD8+T淋巴细胞浸润与患者较好预后有关(OS HR=0.91,P=0.013;DFS HR=0.74, P=0.001);而基于外周血的多项研究也发现,淋巴细胞/粒细胞比值越高,接受免疫治疗效果越好;在Nivolumab单药治疗的患者中,基线淋巴细胞绝对计数(ALC)超过1000/μL与较好的PFS (HR=0.55, P=0.04)和OS (HR=0.36, P=0.03)有关,这为临床基于微创的液体活检技术提供了一种简便、快捷的监测手段。近年来,肠道菌群对免疫治疗的影响日益受到重视。肠道菌群可以通过产生活性氧或细菌特异性T辅助细胞从而影响免疫治疗的效果。研究发现,双歧杆菌属可通过增强肿瘤浸润CD8+ T淋巴细胞数量从而与较好的预后有关。另外一项研究却发现,接受ipilimumab治疗时,无反应者的肠道中往往具有较高水平的拟杆菌属。当前,不同菌属类型对免疫治疗的疗效影响,研究结论并不统一。
  
  从分子水平来看,除TMB外,错配修复缺陷(MMR)及微卫星不稳定(MSI)是应用较为广泛的标志物,也是FDA批准的首个不基于特定组织病理类型的泛瘤种标志物,这两款标志物在消化系统肿瘤的应用尤其广泛。但由于携带MMR和MSI的患者所占比例并不高,因此可能会影响临床推广及应用。此外,既往研究还发现,携带KLRB1基因突变的患者与较好的ICIs疗效有关(HR 1.5; 95% CI 1.3e1.8, P< 0.0001),携带P53及KRAS基因突变的患者接受免疫治疗的效果同样更好;而MDM2、MDM4及STK11等基因突变则可能和患者接受免疫治疗的超进展有关,这种通过负性标志物识别不适合接受免疫治疗的患者,为免疫的精准治疗提供了新的思路。
  
  小结
  目前,肿瘤的免疫治疗仍然未能找到一款理想的标志物来指导临床实践及患者筛选,PD-L1虽然在临床应用最为广泛,但并不是不二法门。探索一款高效、便捷的标志物以指导免疫治疗的应用将会是未来一段时间转化医学领域研究的热点之一。
  
  参考文献:
  1.Reck M, Rodríguez-Abreu D, Robinson AG, et al. Pembrolizumab versus Chemotherapy for PD-L1-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2016 Nov 10;375(19):1823-1833.
  2.Reck M, Rodríguez-Abreu D, Robinson AG, et al. Updated Analysis of KEYNOTE-024: Pembrolizumab Versus Platinum-Based Chemotherapy for Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer With PD-L1 Tumor Proportion Score of 50% or Greater. J Clin Oncol. 2019 Mar 1;37(7):537-546.
  3.Mok TSK, Wu YL, Kudaba I, et al. Pembrolizumab versus chemotherapy for previously untreated, PD-L1-expressing, locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-042): a randomised, open-label, controlled, phase 3 trial. Lancet. 2019 May 4;393(10183):1819-1830.
  4.Gadgeel S, Rodríguez-AbreuD, Speranza G, et al. Updated Analysis From KEYNOTE-189: Pembrolizumab orPlacebo Plus Pemetrexed and Platinum for Previously Untreated MetastaticNonsquamous Non-Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol. 2020 May10;38(14):1505-1517
  5.Paz-Ares L, Luft A, Vicente D, et al. Pembrolizumab plus Chemotherapy for Squamous Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2018 Nov 22;379(21):2040-2051.
  6.Hellmann MD, Ciuleanu TE, Pluzanski A, et al. Nivolumab plus Ipilimumab in Lung Cancer with a High Tumor Mutational Burden. N Engl J Med. 2018 May 31;378(22):2093-2104.
 
  CN-67328

责任编辑: wangyiran
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