MET驱动基因-肺癌精准治疗中的后起之秀

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李媛教授
  
  1  传统的肺癌精准治疗中的靶点都有哪些?目前发现的新靶点有哪些?
  李媛教授:传统的非小细胞肺癌的一个精准靶点,包括有EGFR的突变、ALK基因的融合以及ROS1基因的融合。近几年来,陆续发现了一些新的靶点,比如Braf基因的突变,RET基因的融合,以及MET基因的变异等等。

 
  2 MET基因变异作为近几年新发现的靶点,其发生率、发生人群和发生的意义有哪些?
  李媛教授:MET基因的异常包括有MET 14号外显子的跳跃突变,MET基因的扩增,以及MET蛋白水平的表达。MET 14号外显子的突变常常出现在老年,男性,晚期非小细胞肺癌的患者。MET 14号外显子在非小细胞肺癌中突变的频率大概是3%左右,不同的组织学类型,MET 14号外显子突变频率有所差异。MET 14号外显子最常见的出现的组织学类型是肺肉瘤样癌,有研究表明,在肺肉瘤样癌中MET 14号外显子的突变的频率可以高达30%。除此之外,在肺腺癌以及肺鳞癌中间也有不同程度的突变。MET基因的扩增常常出现在非小细胞肺癌靶向治疗耐药以后,也是靶向治疗耐药机制之一,EGFR TKI治疗耐药以后,常常可以出现MET基因的扩增,比例大概是10%-20%。除了EGFR TKI靶向治疗耐药,那么在ALK基因融合靶向治疗耐药以后,也可以出现MET基因扩增,大概的频率是10%左右。2020年NCCN指南以及国内的CSCO指南,把MET基因异常列为常规的检测项目,对于晚期原发的非小细胞肺癌,要求进行MET 14号外显子跳跃突变的检测,对于EGFR TKI耐药以后,如果患者没有T790M的突变,需要检测MET基因的扩增。
 
  3  MET基因变异的类型(14号外显子跳读及基因扩增),每种基因变异的临床病理意义及治疗方法有何不同?
  李媛教授:MET 14号外显子跳跃突变,在临床上,常常出现在老年男性,并且是晚期的患者。MET 基因14号外显子跳跃突变的非小细胞肺癌患者,通常预后较差,对于化疗疗效也比较差,除此之外呢,有极少数研究也显示MET 14号外显子跳读的非小细胞肺癌对免疫治疗疗效也比较差。目前针对MET 14号外显子的跳跃突变的靶向治疗,主要包括两类靶向治疗的药物,第一类,是多靶点的MET抑制剂,第二类,是单靶点的MET抑制剂。从既往的研究看,针对MET的多靶点抑制剂在治疗MET基因异常的非小细胞肺癌的临床疗效比较有限,在近年来,陆续关于MET单靶点抑制剂取得了较好的疗效,比如Tepotinib、Cabmantib取得较好的疗效。
 
  4  对于MET基因变异的检测方法都有哪些?医生及患者该如何选择这些检测方法?
  李媛教授:MET 14号外显子跳读的一个检测包括有基于PCR的方法,还有NGS的方法,在目前临床实践中最常用的是方法是NGS的方法。NGS的方法在MET检测方面有基于DNA的检测,以及基于RNA的一个NGS的方法。首先,我给大家简单介绍一下,14号外显子的跳跃突变的一个机制,MET 14号外显子剪切区可以出现点突变或缺失突变,而导致14号外显子在mRNA水平上面没有表达,因此叫做14号外显子的跳跃突变。基于DNA的检测,特别是基于DNA二代测序的方法,它要检测出所有的剪切区的突变,那么就要求它的一个引物要覆盖所有的剪切位点。那么对于14号外显子的跳跃突变,最常见的突变位点是在14号外显子的剪切区域,但是陆续的研究表明除了14号外显子剪切区域有突变以外,在13号以及14号的内含子上也会有一些突变位点,可以导致14号外显子的跳跃突变,如果基于DNA 的NGS所设计的引物,没有覆盖到13号内含子以及14号内含子的突变,那么有可能就会导致MET 14号外显子的跳突的漏检。那么针对RNA的一个NGS的方法,它是去检测是否有14号外显子,那么因此我们说基于RNA 的NGS在检测14号外显子跳突上,它的一个敏感性比基于DNA的NGS更高。MET基因扩增的检测方法,包括FISH荧光原位杂交的方法,NGS的方法,以及免疫组织化学的方法。目前认为, MET扩增检测的精标准是FISH荧光原位杂交的方法。不同的临床研究采用FISH作为它的一个检测方法所采取的cut off值有所差异,那么因此FISH在检测MET扩增的判读存在着不同的判读标准,FISH检测结果中,红绿信号的比值把MET扩增分为无扩增,低扩增,中扩增以及高扩增,通常认为红绿信号的比值≥2.2把它视为MET基因阳性的扩增,MET基因的扩增除了真性扩增以外,还存在多倍体的情况,也有研究显示可以根据单个细胞基因拷贝数≥5视为MET基因的阳性扩增,NGS在检测视为MET基因的扩增上具有一定的局限性,特别是对于多倍体的检测,可能会导致漏检。那么研究显示,对NGS检出MET基因扩增阳性的患者,FISH通常是阳性,但是有一部分FISH检测MET扩增是阳性的患者,NGS却是阴性的结果,因此我们说NGS在检测MET扩增敏感性比FISH要低。
 
  5  未来是否还有新的驱动基因可能成为新的“后起之秀”?
  李媛教授:未来随着NGS技术的不断发展,我相信有更多的靶点会陆续产出,那么也会有更多的疗效会更好的靶向药相继问世。

 
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责任编辑: shendandan
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