“同癌异治”与“异癌同治”——NGS指导下的全病程管理

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  ——声明:仅供医疗专业人士参考
  编者按:基因的变异在癌症的发生中起着重要的作用,有的基因变异是癌症发生的驱动因素,有的基因变异决定了患者的预后,有的基因变异是治疗的靶点。同一种癌症中不同的基因变异适用于不同的靶向治疗,而不同的癌症中相同的基因变异也可以适用于同一种靶向治疗,这就衍生出了“同癌异治”与“异癌同治”的概念。其实“同癌异治”与“异癌同治”的本质是在针对不同的患者进行精确的治疗,而精准治疗的前提是精准诊断。在癌症中基因变异的类型和方式多种多样,如何才能实现精准诊断呢?NGS在肿瘤的全病程中精准诊断发挥什么样的作用呢?本期我们邀请世和基因集团首席医学官CMO张宪博士和泛生子公司首席医疗官胡云富博士针对“同癌异治”与“异癌同治”的相关问题进行畅谈,并分析NGS在全病程管理中的作用。
专家简介
张宪 博士
  世和基因集团  医学总监(CMO)
  南京大学生命科学学院 博士
胡云富 博士
  博士、泛生子首席医疗官
  前任美国 FDA 医疗器械和放射健康中心(CDRH)/体外诊断和放射健康办公室(OIR)分子遗传学与病例学部副主任
  曾任《21世纪治愈法案》FDA 肿瘤学卓越中心的指导委员会成员,首位体外诊断产品代理副总监
“同癌异治”与“异癌同治”——NGS指导下的全病程管理
  1.什么是同癌异治,异癌同治,其原因和本质是什么?
  世和基因:癌症是一种基因病,本质上是由于原癌基因或抑癌基因发生了突变,长期累积而导致的疾病【1】。癌症精准医疗,强调在医学实践中充分考虑患者的基因情况、生活环境和生活方式,去了解和发现不一样的原因,从而对每个或每类患者独特的疾病特征采取精确对应的预防、诊断、治疗和预后监测措施。
  同癌异治和异癌同治属于精准医学的范畴,同癌异治是指同种疾病患者,可能拥有不同基因突变位点,应该根据突变位点的区别制定不同的治疗方案;异癌同治是指具备相同基因突变的患者,即使肿瘤的类型(器官)不同,也可基于该突变进行用药。
  泛生子:肿瘤的精准治疗已经进入分子诊断指导个体化治疗的阶段,不论是“同癌异治”还是“异癌同治”,其本质上都是了解患者分子层面的个体化差异,选择最合适的治疗方案,而使患者的临床获益最大化。
  2.在肺癌中同癌异治的靶点有哪些,分别适用于什么样的人群?可用于异癌同治的靶点有哪些?
  世和基因:“同癌异治”是肺癌精准治疗最典型的表现,通过分子诊断技术明确肺癌患者的驱动突变,进一步根据明确的驱动突变选择合适的药物进行治疗,相关驱动基因包括EGFR、ALK、ROS1、BRAF、ERBB2、MET、RET、NTRK等【2】。而当上述基因在其他癌种中检出明确的驱动突变时,这些患者也可能选择对应的靶向药物进行治疗,所以这些基因同时也是异癌同治的靶点。
  泛生子:一般同癌异治的靶点是在同一种肿瘤中发生相对特异,而在其它的肿瘤中发生率相对较低的靶点。而异癌同治的靶点是在多种肿瘤中均有发生的靶点。同癌异治和异癌同治的靶点并没有明确的界限。例如肺癌中相对特异的靶点ALK和ROS1基因融合在包括胃癌、胆管癌等其它肿瘤中也有报道。而我们经常说的泛肿瘤靶点NTRK基因断裂在乳腺分泌癌的发生率高达80%以上;在肺癌、结直肠癌、弥漫大B淋巴瘤中发生率相对较高(1%左右);而在其它肿瘤中的发生率只有0.5%以下【3】。因此,同癌异治和异癌同治的本质还是选择对患者最有利最能产生治疗价值的靶点,在选择时顺序应该是先筛查发生率最高的基因变异,然后筛查发生率较低的靶点。例如在肺癌中,优先筛查的靶点是EGFR,其次是ALK/ROS1/MET基因等,最后才是HER2/NTRK等基因。
  3.如何实现同癌异治,异癌同治,检测这些靶点的方法有哪些,各有什么有缺点?
  世和基因:刚才我们说到在实现同癌异治,异癌同治时要有目的并且有优先顺序的进行检测和筛查。目前靶向治疗位点的检测方法主要有荧光原位杂交法(FISH),荧光定量PCR法、一代测序以及二代测序NGS法。FISH、一代测序和荧光定量PCR一次只能检出一个变异位点,当第一次检测为阴性时,需要再次检测靶点直到筛选出阳性的治疗靶点、并且FISH和荧光定量PCR在技术上有不同的优缺点,针对的变异类型也不一样。FISH对基因融合、扩增的敏感性更高,一代测序对基因突变的敏感性更高。但这些技术手段都不能一次给出全面的患者肿瘤基因变异谱。因此推荐基于NGS的panel检测,可一次性获得全面的肿瘤样本基因突变图谱,协助药物匹配【4】。
  泛生子:进行分子诊断了解患者基因突变差异是进行精准治疗的基础。目前,临床上可以进行分子标志物检测的技术包括传统检测方式和NGS检测。相比较而言,NGS检测是目前公认的灵敏度较高、一次性检测基因变异类型最全面的技术,其检测结果不仅仅可以指导靶向用药,还可以指导免疫治疗,液体活检可以动态监测预后和复发情况。目前,国内精准医疗的步伐已经突破“一种检测对应一种药物”模式,而进入了“一种检测对应一个患者”的模式。
  4.目前有哪些用于同癌异治,异癌同治的药物获得了审批,哪些正在进行中,未来有希望上市的药物有哪些?获批的伴随诊断试剂或方法有哪些?
  世和基因: 目前临床上绝大部分靶向药物获批时都规定了适应症为携带特定突变的某个特定癌种的患者,所有这些药物仍然属于“同癌异治”药物,如最常见的肺癌EGFR-TKI、ALK-TKI,乳腺癌曲妥珠单抗,肠癌西妥昔单抗,胃肠道间质瘤伊马替尼等等;
  最近FDA开始基于特定突变特征批准泛实体瘤适用的药物,这些药物是真正意义上的“异癌同治”药物,如:拉罗替尼【5】(larotrectinib用于治疗携带NTRK基因融合的局部晚期或转移性实体瘤的成人和儿童患者)、Keytruda(用于治疗微卫星高度不稳定(MSI-H)或错配修复缺陷的肿瘤)、Keytruda(用于治疗TMB高的既往治疗后疾病进展的不可手术或转移性成人和儿童实体瘤患者)。
  5.NGS在“同癌异治”与“异癌同治”的全病程管理中发挥了什么作用?
  泛生子:癌症的发生、进展、治疗、预后是一个多阶段的过程,NGS在整个过程多个阶段都发挥着重要的作用。初诊阶段,NGS可筛查肿瘤的靶向治疗位点,并给与相关抑癌基因以及原癌基因的突变结果,使患者能够在进行靶向治疗的同时获知相关的预后信息。在疾病进展,NGS提示靶基因的耐药突变位点,并给与敏感性靶基因及靶向位点。治疗过程中,利用液体活检技术,NGS还能检测疾病进展,让患者及医生能够及时了解疾病的情况协助制定下一步的治疗计划。
  小结
  通过世和基因集团首席医学官CMO张宪博士和泛生子公司首席医疗官胡云富博士的分析,我们了解NGS已经作为现在精准诊断必不可少的一项技术,在疾病的全过程中都发挥着重要的作用。但NGS作为一项新兴的技术,在质控、数据抓取、信息分析、结果解读方面还有很多的工作要进一步完善。只有流程的不断规范才能实现为患者提供更准确的信息。
  参考文献:
  [1]Cancer Genome Landscapes. 29 MARCH 2013 VOL 339 SCIENCE.
  [2] Fred R Hirsch, Giorgio V Scagliotti, James L Mulshine, Regina Kwon,
  Walter J Curran Jr,  Yi-Long Wu, Luis Paz-Ares. Lung cancer:
  current therapies and new targeted treatments. Lancet. 2017. 389(10066): 299-311.
  [3] NTRK fusion-positive cancers and TRK inhibitor therapy. Nat Rev Clin Oncol.2018. Dec;15(12):731-747
  [4] 二代测序技术在NSCLC中的临床应用中国专家共识(2020版).
  [5] Lesley J Scott. Larotrectinib: First Global Approval. Drugs. 2019 Feb;79(2):201-206.
CN-65341
责任编辑: 奶糖
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