“一切都是最好的安排!”--肺癌MET靶点谁敏感有效,谁耐药无效?

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  编者按:肺癌的发病率和死亡率居高不下,促使靶向基因的研究结果喷涌而现。除了EGFR、ALK、ROS1等研究比较透彻的常见靶点外,越来越多突变率较低的肺癌罕见靶点进入人们的视野。MET基因及其靶向抑制剂(TKI)作为黑马闪耀登场。多项研究聚焦MET通路的检测、分子特征、治疗、耐药机制等方面,可谓小靶点大突破。那么,如果一种癌症的突变位点有多种药物可以用,如何去选择成了大问题,这些药物孰强孰弱,怎么样的选择才是最好的?为了更深入的了解各MET靶向抑制剂(MET-TKIs)的适用性,91360智慧病理网邀请江苏省人民医院张智弘教授来谈谈肺癌MET靶点谁敏感有效,谁耐药无效?
张智弘/教授
  南京医科大学第一附属医院(江苏省人民医院)主任医师,博士生导师
  中华医学会病理学分会常务委员
  中国抗癌协会肿瘤病理专业委员会常务委员
  中国医师协会病理科医师分会常务委员
  CSCO肿瘤病理专业委员会常务委员
  江苏省医学会第九届病理学分会主任委员
  江苏省抗癌协会肿瘤病理专业委员会主任委员
  江苏省医师协会病理科医师分会会长
  江苏省病理科质控中心主任
“一切都是最好的安排!”--肺癌MET靶点谁敏感有效,谁耐药无效?
  2007年MET扩增被发现,如今已然成为EGFR-TKIs的重要耐药机制之一,c-Met通路在非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)中的研究也逐渐成为一个热点。目前MET-TKIs类型较多,其中克唑替尼及卡博替尼在临床中应用比较普遍。除此之外,Capmatinib(INC280)、Tepotinib、Onartuzumab、Rilotumumab等药物的研究也如火如荼。众多TKIs在手,如何选择才能恰到好处,耐药后如何抉择等诸多问题日益凸显。其实,不同MET-TKIs对于不同突变亚型的疗效和耐药机制是有差异的。本文着重给大家讲解肺癌多种MET-TKIs的疗效及耐药机制。
  1.MET基因的作用
  MET(Mesenchymal epithelial transition factor)又称间质上皮转化因子,位于7号染色体,包括21个外显子和20个内含子,是一种多功能的跨膜酪氨酸激酶。c-MET是MET基因编码产生的具有自主磷酸化活性的跨膜受体,属于酪氨酸激酶受体(receptor tyrosine kinases, RTKs)超家族,主要表达于上皮细胞。肝细胞生长因子(HGF)作为c-MET的唯一配体,主要来源于间充质细胞。HGF与c-MET结合后可以激活众多下游信号通路,如PI3K-Akt、Ras-MAPK、STAT和Wnt/β-catenin等,从而产生促细胞增殖、生长、迁移、侵袭血管及血管生成等效应,在组织正常发育和肿瘤进展中发挥关键作用,即c-MET正常表达时促进组织的分化与修复,异常表达时则促进肿瘤的增殖与转移。MET被认为是继EGFR、ALK和ROS1之后在NSCLC中的另一个重要的肿瘤驱动基因和治疗靶点,目前受到越来越多的关注,这表明干扰MET/HGF途径可能是一种潜在的抗肿瘤策略[1, 2]
图1 MET基因的结构和在肺腺癌中MET基因14号外显子突变所占比例
  2.MET基因的异常形式
  MET通路的异常形式多样化,包含MET基因扩增,以及MET基因14号外显子跳跃突变。研究发现,c-MET基因突变证实许多肿瘤药物耐药的关键所在。
  (1)MET基因14号外显子跳跃突变:是公认的致癌驱动因素,多见于女性、老年患者、非吸烟者、肺肉瘤样癌患者,导致患者预后较差。在NSCLC中,MET基因14号外显子跳跃突变的总体发生率大约在3%-6%,但在化疗耐药的肺肉瘤样癌中则高达32%,且MET基因14号外显子跳跃突变与其他已知的驱动基因突变一般相互排斥。此外,MET基因14号外显子跳跃突变的NSCLC中有15-21%的患者同时具有MET基因扩增突变[3]。另外,在EGFR或ALK驱动突变的肺癌患者里,也会出现由MET基因14号外显子跳跃突变介导的耐药途径[4]
  (2)MET基因扩增:在初治患者中发生率大约2%-4%;亦是导致NSCLC患者EGFR-TKIs耐药的重要机制[5,6]。常通过FISH法检测,但其扩增标准目前尚缺乏共识。
  (3)MET基因过表达:几乎在所有肺癌患者中均可发现,占比高达25%-75%。
  3.肺癌精准治疗时代:靶向药悉数登场
  3.1 MET靶点药物分类及代表药物
  根据与MET激酶结构域的结合方式不同,MET-TKIs大致分为I型、II型及III型,其中I型TKIs是ATP竞争性的,与MET主链中的氨基酸残基形成氢键,又分为Ia型、Ib型。其中大家比较熟知的克唑替尼属于Ia型,其他的如卡马替尼(INC280)、tepotinib属于Ib型。Ib型抑制剂相比Ia型抑制剂特异性更高,副作用更小。目前,克唑替尼已上市,而卡马替尼已获得FDA授予突破性疗法认定,有望在不久的将来上市,成为肺癌的靶向药物。卡博替尼(XL184)、merestinib和glesatinib属于II型MET-TKIs。II型MET-TKIs一般为多靶点TKIs,不仅占据ATP结合位点,还能通过管家基因突变进入非活性DFG-out构象形成的疏水口袋,对产生二次突变的MET仍具有抑制作用,或许可以逆转由Y1230等突变引起的I型MET-TKIs耐药[7]。III型抑制剂有tivantinib。目前的疗效数据上各药齐展风采,各型耐药机制也有差异。
图2 三维成像下MET -TKI与MET蛋白的结合位点和方式
  3.2 MET-TKIs耐药
  任何一种药物用久了都可能会出现耐药情况,初始用药受益的患者后期均会逐渐产生耐药,MET-TKIs也是如此。另外,MET基因14号外显子跳跃突变也会导致EGFR或者ALK驱动突变的肺癌患者发生耐药。MET-TKIs耐药可分为原发性耐药和继发性耐药。
  Fujino等[8]先诱导Ba/F3细胞发生MET基因突变,比较了八种MET-TKIs对MET基因突变癌细胞的杀伤能力和敏感性。结果发现,所有Ia/b型和II型MET-TKIs的IC50值均小于30 nM,说明这些药物疗效较高,但tivantinib的IC50大于200nm,说明疗效不好。因为药物的IC50数值越低越好,表明抑制靶蛋白所需吃的药物越少,以上这些药物中III型MET-TKIs——capmatinib的IC50数值最低,包括TPR-MET和Hs746t突变亚型。在应用MET抑制剂初始治疗有效后,可能出现新的MET结构域的改变,从而导致继发性耐药的发生。发生二次耐药突变后,药物IC50就会增加至几倍,发生耐药。Dong等[9]报道1例MET 14外显子跳跃突变的NSCLC患者在应用克唑替尼治疗后耐药,出现MET基因D1228N/H和Y1230H突变。另有研究报道MET 14外显子跳跃突变的NSCLC患者接受克唑替尼治疗后,产生获得性耐药突变MET D1228N和MET Y1230C[10,11]
  那么发生了耐药后如何序贯用药呢?研究发现,发生Y1230C/D/S/H/N或D1228E/G/ H/N突变,则会对I型TKI耐药,但是对II型TKI敏感。而D1228A/Y对任何II型抑制剂均表现出弱至中等的耐药性。相反,L1195F/V和F1200I/L对II型TKI耐药,但对Ib型抑制剂敏感,Ia型是无效的。对于G1163E/R, capmatinib和merestinib的IC50数值更低,比克唑替尼或卡博替尼效果好。此外,KRAS突变或扩增、MET扩增和HGF上调等同时发生也可能影响MET- TKIs的敏感性[12]。临床上用药也要灵活多变。吴一龙教授就在MET激发突变引起克唑替尼耐药后进行基因检测,巧用卡博替尼二次挽救耐药患者,化险为夷。以上研究说明,不同药物对于不同突变位点的敏感性大有差异,所以发生耐药后进行基因分析,个性化针对性灵活用药,才能做到更精准的治疗。

图3 不同MET -TKI对不同突变位点的抑制活性
  I型和II型TKIs切换用药并不总是能够克服每种耐药情况,这时需要积极采取其他应对耐药策略。联合应用抗HGF/c-MET单克隆抗体和MET-TKIs可能更有效地阻断下游信号通路的激活,从而达到逆转耐药的效果,但是尚需临床验证。研究显示,在体外实验中,c-MET/PD-1双抗能够有效抑制c-MET和PD-L1均高表达的肺癌进展,为MET-TKIs和免疫治疗的联合应用提供了理论依据[13]。Jamme[14]等研究提示 MET-TKIs与 PI3K 抑制剂联合治疗可抑制PI3K和MAPK信号转导,并恢复对MET-TKIs的敏感性。因此,HGF/MET信号通路的抑制剂与其他药物联合应用也可能具有治疗潜力,对于抑制和逆转耐药发挥重要作用,为克服MET-TKIs耐药提供新的治疗思路。
  4.总结
  MET-TKIs耐药后,建议做基因检测明确突变位点,结合临床数据,针对性选择用药,才更有可能击败极高异质化的肿瘤。对于少见的耐药原因还需要我们不断的探索研究,使患者具有更好的生存获益。肿瘤治疗的个体化、精准化是未来发展前景,期待精准、精准、再精准的靶向新时代。
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CN-63632
责任编辑: 奶糖
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