2例原发性耐药病例分享——浅谈EGFR-TKI原发性耐药的分子机制

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  ——声明:仅供医疗专业人士参考
  编者按:肺癌是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤,其中约85%为非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC),15%为小细胞肺癌(Small cell lung cancer,SCLC)。由于人口老龄、吸烟和环境污染等因素,我国肺癌发病率呈现逐年上升趋势,2018年预计的肺癌新发病患者为78万,预计到2025年,我国每年肺癌新发病例将超过100万。EGFR是亚裔肺腺癌患者中最常见的驱动基因。EGFR的突变率在东西方人群有很大的差异。中国NSCLC患者中EGFR的突变率约为35-40%,女性不吸烟腺癌中突变率更是高达50%左右。相比之下,欧美肺癌人群中,EGFR基因的突变率只有15%左右。因此,NSCLC中EGFR的突变已经成为重要的治疗靶点。目前,针对肺癌中EGFR突变的治疗的确取得了惊人的效果。大部分携带有EGFR突变的患者都能从EGFR-TKI的治疗中获益,然而10%-20%的EGFR突变的患者可出现原发性耐药,导致EGFR-TKI治疗无效。因此,明确EGFR-TKI原发性耐药的分子机制对预测携带EGFR突变的NSCLC患者的治疗效果具有指导意义。91360智慧病理网邀请上海长征医院病理科祝峙博士就上述内容通过分享2例原发性耐药病例浅谈EGFR-TKI原发性耐药的分子机制。
祝峙/博士,主任医师
  上海长征医院病理科
  中华医学会病理学分会脑神经专业组委员
  中国医师协会病理专业委员会青年委员
  上海市预防医学会环境病理专业委员会副主任委员
  上海市医学会呼吸病分会烟草病与肺结构病学组副组长
  上海市医学会病理专科分会委员
  上海市医师协会病理专业委员会委员
  海军军医大学附属长征医院病理科主任
2例原发性耐药病例分享——浅谈EGFR-TKI原发性耐药的分子机制
  携带EGFR敏感突变而对EGFR-TKI靶向治疗无效,这种现象称之为EGFR-TKI耐药。耐药可分为原发性耐药和继发性耐药。原发性耐药指患者从一开始便对靶向治疗无效,继发性耐药则是经过一段时间的药物有效期后,对EGFR-TKI靶向治疗无效,从而出现病情的复发或恶化。只有清楚EGFR-TKI原发性耐药的分子机制,才能减少无谓的治疗,给患者最精准的治疗。本期我们通过2例原发性耐药的病例分享来探讨EGFR-TKI靶向治疗原发性耐药的分子机制。
  病例一
  61岁,男性,有长达30余年的吸烟史(一年12包左右)。2014年开始出现持续性咳嗽并伴有大量白色痰液。CT显示右下肺有一个2.5cmⅩ1.8cm的结节,肺门处的纵膈淋巴结也增大。PET-CT进一步显示有多处骨转移。行穿刺活检,病理诊断为原发性肺腺癌(浸润性微小乳头状癌)。肿瘤标志物CEA, CA125, CYFRA211, NSE都有所升高,分别为14.59 ng/mL, 58.96 U/mL, 6.48 ng/mL 及21.73 ng/mL。患者最终被诊断为肺腺癌(stage Ⅳ)。患者随后进行了为期三周的以顺铂和培美曲塞为化疗药的传统治疗。三周后影像学随访发现,肿瘤的体积并没有减小,除了NSE的水平几乎和之前持平外其它肿瘤标志物的水平急剧上升。随访结果显示患者肿瘤已发生进展,于是尝试使用EGFR-TKI 靶向药物进行治疗。在接受了剂量为 150 mg/d 的erlotinib治疗一个月之后,影像学随访发现双肺出现了多处转移灶。肿瘤标志位的水平仍然急剧升高。显然,肿瘤没有停止进展,EGFR-TKI靶向治疗无效。为了弄清楚靶向治疗失败的原因,患者进一步进行了二代测序分析。二代测序结果显示,患者携带 EGFR exon 19L747P 无义突变,突变的丰度为79.5%[1]
  病例二
  患者为60岁男性,持续性咳嗽及右背疼痛。胸部CT检查显示肺部占位延伸到胸壁后位及脊椎。后行穿刺活检,病理诊断为原发性肺腺癌(cT4N2M1a,stage Ⅳ)。进一步行分子检测发现患者携带EGFR EXON19缺失突变。患者随后服用剂量为250mg每天的gefitinib。服用28天后,患者的病情出现了恶化。影像学随访发现,肿瘤体积并没有减小反而有所增大。再次穿刺活检后行分子检测发现,除了EGFR EXON19缺失突变,还检测到了EGFR T790M突变。同时荧光原位杂交(FISH)检测还显示患者同时携带MET基因的扩增(MET均值6.7,MET/CEP7为2.5)。考虑到本例中肿瘤激进的生物学行为以及患者较差的预后,临床医生综合考虑后认为传统的化疗并不能使患者受益。因为患者同时携带了MET基因扩增,并伴有EGFR T790M突变因此可将MET抑制剂与EGFR抑制剂进行联合使用。对于本例患者的治疗,医生一开始考虑将泛靶点的TKI靶向抑制剂crizotinib与EGFR-TKI 抑制剂联合使用。但鉴于到泛靶点药物与EGFR-TKI药物联合时的安全性,最终还是将人血管内皮生长因子(VEGF)抑制剂bevacizumab及特异性EGFR 抑制剂erlotinib联合使用,患者随后加入了代号为JO25567的以bevacizumab和 erlotinib联合使用的临床试验项目。患者服用的初始剂量为150mg每天外加bevacizumab 15mg/kg,21天一个周期。经过第一个周期的联合用药,患者的病情得到了好转。影像学随访发现肿瘤的体积有明显的缩小。但是,患者在经过2个周期的联合用药后,不幸摔伤造成了骨折,不得不退出了联合治疗的临床试验[2]
  2018年来自浙江肿瘤医院的团队收集了69例原发性耐药的肺腺癌患者,使用416基因的大pannel二代测序试图阐明原发性耐药的分子机制。所有这69例患者均携带EGFR TKI的敏感耐药位点,包括EGFR Ex19del, L858R,G719S/C及 L861Q。二代测序的结果显示TP53突变的发生率最高为72.5%,其它的伴随基因改变还包括EGFR扩增20.3%,RB1突变10.1%,PIK3CA突变7.2%以及MYC突变5.8%。另有少见的伴随基因变异包括MET基因扩增,HER2基因扩增以及EGFR 非敏感位点的突变等。在获得性EGFR-TKI耐药中MET基因扩增的比例达到5%-10%,但在原发性耐药中MET基因扩增只占3%左右。对于EGFR-TKI原发性耐药的机制目前主要有以下四个方面:1)免疫相关信号通路的过度激活,包括Toll-like受体信号通路,T细胞受体信号通路;2)上皮-间质转化相关通路的过度激活,包括TGF-beta信号通路;3)EGFR下游信号通路的过度激活,包括PIK3CA/AKT/mTOR信号通路;以及4)细胞功能相关信号通路过度激活,包括错配修复相关信号通路,AMPK信号通路,TNF信号通路,Notch信号通路等[3]。由于肿瘤的复杂性及异质性,原发性EGFR-TKI耐药总会发生,但目前对于原发性耐药的随着越来越多的EGFR基因突变的伴随基因变异被发现,对于原发性耐药的认识也越来越丰富。因此在发现耐药时及时行二代测序检测发现耐药的真实原因至关重要。并且在发现原因后选择合适的靶向药物进行联合使用,对于提高患者的生存期及生存治疗也具有积极的作用。
  参考文献
  [1] Wang YT et al. Exon 19 L747P mutation presented as a primary resistance to EGFR-TKI: a case report. J Thorac Dis 2016;8(7):E542-E546. doi: 10.21037/jtd.2016.05.95
  [2] Seki et al. Promising Combination Therapy with Bevacizumab and Erlotinib in an EGFR-Mutated NSCLC Patient with MET Amplification Who Showed Intrinsic Resistance toInitial EGFR-TKI Therapy. Case Rep Oncol 2019;12:91–97.
  [3] Ying Jinet al. Mechanisms of primary resistance to EGFR targeted therapy in advancedlung adenocarcinomas. Lung Cancer2018; 124: 110–116
  CN-63625
责任编辑: 奶糖
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