MET基因扩增在初治EGFR突变NSCLC患者中的临床意义

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编者按:随着精准医学的发展,针对非小细胞肺癌(NSCLC)驱动基因的研究结果层出不穷,其中MET在针对NSCLC的靶向治疗中发挥着举足轻重的作用。MET基因变异主要包括MET基因14外显子跳读突变、MET基因扩增和蛋白过表达。MET基因扩增在NSCLC中的生物学意义和临床意义已成为肺癌界学者的研究热点之一。MET基因拷贝数增加就是MET扩增吗?MET基因扩增在初治EGFR突变NSCLC患者中的临床意义如何?针对上述问题,91360智慧病理网邀请南京中医药大学附属医院/江苏省中医院病理科章宜芬主任来阐述MET基因扩增及其在初治EGFR突变NSCLC患者中的临床意义。
章宜芬
 
章宜芬,主任医师,副教授
 
南京中医药大学附属医院/江苏省中医院病理科主任
中华医学会病理学分会泌尿男生殖疾病学组委员
中华医学会病理学分会分子病理学组委员
国家卫生和计划生育委员会病理质控评价中心分子病理组委员
中国病理学工作者委员会第四届常务委员
江苏省医学会病理学分会委员兼学术秘书
江苏省医学会病理学分会分子病理学组组长
江苏省医师协会病理科医师分会副会长兼总干事
江苏省抗癌协会病理学分会委员
江苏省抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专业委员会委员
南京市医学会病理学分会副主任委员
南京市病理质控中心副主任委员
主要着重于泌尿男生殖系统的研究,擅长泌尿系统、男女生殖系统、头颈部、乳腺、淋巴造血系统的病理诊断

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MET基因扩增在初治EGFR突变NSCLC患者中的临床意义

肺癌的发病率和死亡率呈年轻化和逐年升高的趋势,主要分为小细胞肺癌(SCLC)和NSCLC,其中NSCLC占肺癌类型的80%以上。多数肺癌患者出现症状和就诊时往往已处于病变的中晚期,因此失去了根治性手术机会。目前手术切除仍是肺癌治疗的最有效方法,但化疗对于晚期肺癌来说是必不可少的重要辅助治疗手段。随着精准医学的发展,针对肺癌的靶向药物亮相舞台,表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors,EGFR-TKIs)也得到了迅速发展,并在问世之初,因其能明显提高患者生存质量,延长生存期,而一度引起广泛的临床关注,然而不可避免的耐药已成为如今亟待解决的难题,因此对耐药机制的研究成为当下热点,其中MET基因扩增引起了学者的热切关注。本文主要介绍MET基因扩增在初治EGFR突变NSCLC患者中的临床意义。

 

1 MET基因拷贝数增加

1.1 MET基因拷贝数增加的含义及与MET基因扩增的主要区别

间质上皮转化因子(MET)是位于染色体7q21-q31的酪氨酸激酶受体的编码基因。MET基因变异,如14外显子跳读突变和拷贝数增加(CNG),被认为是主要的致癌驱动因素,可作为潜在的治疗靶点。在EGFR突变的NSCLC中,MET CNG被报道为EGFR-TKIs的耐药机制之一。到目前为止,已有多项研究探讨了MET抑制剂和EGFR抑制剂联合使用在规避肺癌耐药中的作用。与其他致癌基因不同,MET CNG经常与其他致癌驱动因素(如EGFR、ALK和KRAS基因变异)共存。MET CNG主要有两种不同的途径(图1):多倍体和基因扩增[1]。真正的基因扩增发生在局部或区域基因复制的环境中,通过诸如断裂-融合-桥接机制的过程进行。MET基因扩增就像一个人多长了几个手指头或一只胳膊。所以,并不是所有的MET拷贝数的增加都是MET扩增。MET多倍体导致的MET基因拷贝数增加并不会影响EGFR-TKIs的活性,MET基因扩增导致的MET基因拷贝数增加则会导致EGFR-TKIs的耐药。也就是说,MET基因拷贝数增加不能直接说明EGFR-TKIs耐药,MET基因扩增才是肿瘤发生的驱动变异,同时也是一、二、三代EGFR-TKIs耐药的真正原因!实际应用中需准确鉴别两种形式。

MET基因

图1  MET 拷贝数增加的两种形式

 

1.2 MET基因拷贝数的检测方法及局限性

目前,MET基因拷贝数检测方法主要有荧光原位杂交(FISH)、二代测序(NGS)和锚定多重PCR(Anchored Multiplex PCR)。FISH检测是MET基因扩增的金标准,但扩增标准仍然缺乏共识。目前的FISH检测是按照MET/CEP7比值区分多倍体和真正的MET基因扩增。在多倍体中,每个MET拷贝都与7号染色体着丝粒(CEP7)相关,当拷贝数增加时,MET/CEP7比值保持不变。在真正的MET基因扩增中,拷贝数增加,CEP7不增加,MET/CEP7比值增加[1]。NGS检测MET拷贝数变异的原理是基于癌症样本中基因超过60%的覆盖深度显著高于基线水平并且整个基因区域的覆盖水平与基线水平在统计学上有显着差异,不同的生信算法会带来不同的阈值判断,因此NGS进行MET扩增检测扩增多少倍才算是扩增如何达到共识即成为难点;且由于NGS对于MET基因扩增结果完全通过生信算法得出,与实际MET基因扩增情况可能存在偏倚。但与FISH相比,NGS和锚定多重PCR可以提供更多的可能与患者治疗及预后相关的其他基因改变的信息。

 

1.3 MET信号通路介绍

多项研究表明,HGF/MET信号通路是EGFR-TKIs获得性耐药的一个重要机制,NSCLC中MET蛋白与其配体HGF结合后,胞质中的酪氨酸残基发生自磷酸化,激活了酪氨酸激酶及其它效应蛋白,从而激活了细胞内多种信号通路,如PI3K-Akt、Ras-MAPK及STAT3通路等,也对NSCLC细胞的增殖、存活、凋亡、侵袭、迁移和血管生成产生影响

[2,3]

 

2 与NSCLC患者临床病理特征之间的相关性

一项213例NSCLC的研究显示,有12例患者的MET拷贝数增加(5.6%),是术后预后差的相关因素(P=0.0414),在MET FISH阳性患者中,MET基因扩增患者的生存期明显短于MET基因无扩增患者(42.6个月 vs 28.9个月)[4]。在另一项106例NSCLC的研究[5]显示,MET基因扩增的肺腺癌患者预后不良。

 

Wang等研究调查了13名服用奥西替尼耐药后出现疾病进展的患者,与无MET基因扩增患者相比,MET扩增患者的中位无进展生存期(mPFS)较短(3.5个月 vs 9.9个月,p=0.117),中位总生存期(mOS)也较短(15.6个月vs 30.7个月,p=0.885),提示出现MET基因扩增的患者预后更差。此外,研究者进一步探讨了一代/三代EGFR-TKIs联合MET抑制剂克唑替尼治疗2例MET基因扩增患者的临床疗效,结果显示临床及影像学反应良好[6]。我们可以认为这可能是MET基因扩增驱动占主导的EGFR突变NSCLC,也是MET基因扩增导致EGFR-TKIs耐药的真正原因。

 

3 与EGFR-TKI治疗耐药的相关性

临床上,EGFR-TKIs已广泛应用于治疗肺癌患者,如吉非替尼、厄洛替尼等。但遗憾的是,后续产生的耐药问题仍不可避免。据报道,在对一代EGFR-TKIs如厄洛替尼和吉非替尼耐药的患者中,大约有5%出现MET扩增[7]。Gillianne等[8]研究了200例EGFR突变的NSCLC患者中MET CNG的临床意义,主要统计了MET CNG的占比、MET-high和MET-low患者EGFR TKIs的治疗失败时间(TTF)。MET基因扩增定义为:MET基因拷贝数≥5且MET/CEP7比值≥2。研究者另外对13例早期切除的EGFR突变阳性NSCLC患者共59个区域进行外显子测序和单核苷酸多态性阵列分析,以研究MET CNG的瘤内异质性。结果显示,200例EGFR突变的NSCLC患者中MET-low有148例(74%),MET-high有52例(26%),其中46例(23%)为7号染色体多倍体,仅6例(3%)有扩增,这与以往报道的原发MET扩增发生率1~5%一致。MET-high 和 MET-low中位TTF分别为12.2个月(95% CI,5.7 ~ 22.6个月)和13.1个月(95% CI,10.6~15.0个月)(P=0.566),表明MET CNG的状态并未显著影响EGFR-TKI的药效(图3A)。但是在MET基因扩增的5个接受EGFR-TKIs治疗的病人中,中位TTF仅为5个月,显示不良预后,表示MET基因扩增才是导致EGFR-TKIs耐药的决定因素(图3B)。6名MET-high患者中,有3名患者治疗后发现MET基因无扩增,这可能与肿瘤异质性相关。

EGFR突变

图2 初治EGFR突变NSCLC患者中MET-high的占比

EGFR突变

图3  EGFR突变NSCLC患者的临床结果与MET基因状态的相关性

Gainor等[9]分析了一位EGFR突变伴随MET基因扩增与厄洛替尼原发性耐药的NSCLC患者,在EGFR TKIs的基础上联合克唑替尼治疗后,肿瘤缩小,临床和影像学反应明显(图4),这一结果也证实了MET为EGFR突变NSCLC原发耐药的一个潜在治疗靶点。

 NSCLC患者胸部CT图像变化

图4  NSCLC患者胸部CT图像变化

A. 原始状态   B. 厄洛替尼治疗4周后   C.  厄洛替尼和克唑替尼联合治疗5周后

 

在最近的十几年中,少数病例报道了在奥西替尼(三代EGFR-TKI)治疗后出现MET基因扩增,这表明MET基因扩增也可能是导致奥西替尼耐药的原因[10]。Chabon等人发现MET拷贝数增加是三代EGFR-TKI rociletinib最常见的耐药机制,在43例NSCLC队列中有11例患者发生MET基因扩增(26%)[11]。Wang等[6]应用NGS对13例奥西替尼获得性耐药患者的血浆和组织进行了回顾性研究,有4例患者在接受奥西替尼治疗后出现MET基因扩增,发生率为30.7%(4/13),与文献报道的发生率一致。以上研究提示MET基因扩增可能为三代EGFR-TKIs的一个重要的耐药机制,但目前尚缺少MET基因扩增与奥西替尼耐药的大样本的队列研究。
 

4小结

随着对肺癌分子发病机制和治疗手段研究的深入,针对肺癌发病机制的分子靶向治疗成为个体化治疗的优先选择。目前关于EGFR-TKI耐药后MET基因扩增的机制尚处于研究中,需要我们拭目以待。MET基因扩增共识也有待确定,以便甄别出真正的扩增。期望正在进行的相关临床试验有阳性结果,为EGFR-TKI耐药NSCLC患者提供更丰富的治疗手段。

 

参考文献

[1] Kawakami H, Okamoto I, Okamoto W, et al. Targeting MET amplification as a new oncogenic driver. Cancers (Basel). 2014; 6:1540–1552.

[2] Blumenschein GR Jr, Mills GB, Gonzalez-Angulo AM. Targeting the hepatocyte growth factor-cMET axis in cancer therapy[J]. J Clin Oncol. 2012; 26: 3287-3296.

[3] Lipika Goyal, Mandar D. Muzumdar, Andrew X. Zhu. Targeting the HGF c-MET pathway in hepatocellular carcinoma[J]. Clin Cancer Res. 2013; 19(9): 2310-2318.

[4] Katsuhiro Okuda, Hidefumi Sasaki, Haruhiro Yukiue, et al. Met gene copy number predicts the prognosis for completely resected non-small cell lung cancer[J]. Cancer Sci. 2008; 99(11): 2280–2285.

[5] Beau-Faller M, Ruppert AM, Voegeli AC, et al. MET gene copy number in non-small cell lung cancer: Molecular analysis in a targeted tyrosine kinase inhibitor na?ve cohort[J]. J Thorac Oncol. 2008; 4:331-339.

[6] Yubo Wang, Li Li, Rui Han, et al. Clinical analysis by next-generation sequencing for NSCLC patients with MET amplification resistant to osimertinib[J]. Lung Cancer. 2018; 118: 105–110.

[7] S.H. Ou, N. Agarwal, S.M. Ali. High MET amplification level as a resistance mechanism to osimertinib (AZD9291) in a patient that symptomatically responded to crizotinib treatment post-osimertinib progression[J]. Lung Cancer. 2016; 98: 59–61.

[8] Lai G G Y, Lim T H, Lim J, et al. Clonal MET Amplification as a Determinant of Tyrosine Kinase Inhibitor Resistance in Epidermal Growth Factor Receptor–Mutant Non–Small-Cell Lung Cancer[J]. Journal of Clinical Oncology. 2019; 37(11):876-884.

[9] Gainor JF, Niederst MJ, Lennerz JK, et al. Dramatic response to combination erlotinib and crizotinib in a patient with advanced, EGFR-mutant lung cancer harboring de novo MET amplification[J]. J Thorac Oncol. 2016; 11:e83-e85.

[10] D. Planchard, Y. Loriot, F. Andre, et al. EGFR-independent mechanisms of acquired resistance to AZD9291 in EGFR T790M-positive NSCLC patients[J]. Ann Oncol. 2015;26:2073–2078.

[11] J.J. Chabon, A.D. Simmons, A.F. Lovejoy, et al. Circulating tumour DNA profiling reveals heterogeneity of EGFR inhibitor resistance mechanisms in lung cancer patients[J]. Nat Commun. 2016; 7:11815.

 

CN-63733

 

 

 


责任编辑: shendandan
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