右侧NSCLC患者清扫3A淋巴结的意义

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  目的:分析清扫3A淋巴结对右侧非小细胞肺癌(NSCLC)预后的影响。
  病例以及方法:我们回顾性分析了2005年1月至2017年12月期间1906例原发性右侧非小细胞肺癌患者的资料,其中570名患者接受了3A站淋巴结清扫,1336名患者没有清扫3A站淋巴结。
  结果:3A站淋巴结转移发生率为15.3%(87/570),仅低于第4站淋巴结(17.3%)。多因素分析显示,只有第10站和第11站淋巴结转移是3A号站淋巴结转移的独立危险因素(优势比分别为19.43,95%CI为1.21-311.12;P?0.036和比值比?53.28,95%CI 2.02-1404.90;P?0.016)。倾向评分匹配后,3A站淋巴结清扫组患者的DFS(5年DFS,52.4%vs.37.1%;P?=?0.001)和OS(5年OS,58.8%vs.48.7%;P?=0.007)高于3A站未清扫组的患者。进一步亚组分析表明,在II期和III期患者中,清扫3A站淋巴结显著提高了患者的DFS和OS。多因素生存分析显示,3A 站淋巴结清扫是改善DFS(危险比?0.76,95%CI 0.64-0.90;P??0.001)和OS(危险比???0.73,95%CI 0.60-0.88;P??0.001)的独立预后因素。
  结论:3A淋巴结转移在右侧非小细胞肺癌病人中并不是很少见,3A淋巴结清扫能明显改善右侧非小细胞肺癌的预后。
  一、引言
  非小细胞肺癌(NSCLC)可进行手术患者的标准治疗程序是行肺叶切除术加系统性淋巴结清扫术,纵隔淋巴结清扫(MLND)是肺癌手术的重要组成部分,MLND对于预后和治疗具有重要的意义,对于肺癌准确的分期也至关重要,MLND在指导术后辅助治疗中起重要作用。
  目前的指南建议至少进行三个纵隔淋巴结站的清扫,必须包括肋骨下淋巴结。但是,MLND的确切范围以及哪些站点应该必须切除仍然是有争议的。在临床操作中,MLND的范围一部分取决于外科医生。对于右侧NSCLC,2、4、7、8和9号淋巴结站通常会被清扫,但在常规临床操作中,3A 淋巴结站的清扫通常会被忽略掉。因此,我们进行这项研究以评估第3A站淋巴结清扫对右侧NSCLC患者的临床重要性。
  二、方法
  我们回顾性分析了华西医院肺癌数据库2005年1月至2017年12月期间4471例原发性右侧非小细胞肺癌患者的手术资料,这些数据来自华西医院胸外科前瞻性注册表。数据库里面包括18-80岁接受肺叶切除术以及系统性LN清扫的患者。排除的指标包括:患有多个原发性非小细胞肺癌的患者,楔形切除或节段切除术患者,淋巴结清扫没有按照指南进行的患者以及接受新辅助化疗或放疗的患者。最终,有1906名患者符合标准来进行研究分析,并且这项研究得到了华西医院机构审查委员会的批准。
图1
  (一)手术步骤
  肺叶切除合并纵隔淋巴结清扫术通过开胸手术或微创手术来进行,LN站根据2009年国际肺脏研究协会癌症(IASLC)提出的LN地图指南来进行分类。按照指南,包括肋骨下淋巴结站的至少三个纵隔淋巴结站往往需要被清扫。第10到第12淋组巴结常规清扫后,第13和14组淋巴结和肺标本一并切除,但是不会做常规的评估,所有的手术全都是由至少有3年肺叶切除术经验的胸外科医师来做。
  (二)术后随访
  我们制定了一个时间表来对每位患者进行术后的随访。随访的数据来自患者的病历或患者本人或其亲属,按照制定的随访时间表来进行电话随访。1个月后,所有的患者均接受了胸部X光检查,手术后前2年,每3到6个月进行一次随访,接下来的3年,每6个月进行一次随访,后续的5年,每年对患者进行一次随访。在例行随访期间,患者接受了体格检查,实验室检查,胸部和腹部计算机断层扫描(CT)扫描,头部CT扫描或磁共振成像,在必要情况下可以做骨闪烁显像和正电子发射体层摄影/计算机体层摄影。最后一次随访数据更新于2018年6月。
  (三)倾向性匹配分析
  为了最大程度地减少潜在的混杂因素的影响,我们进行了倾向匹配分析。我们在倾向分数模型中包含尽可能多的变量,并且最大程度地倾向于因变量。这些变量包括年龄,性别,手术年份,合并症,家族史,吸烟史,肿瘤大小,肿瘤位置,手术技术,组织学类型,病理分期以及术后的辅助治疗。不论模型中的独立变量的统计意义如何,我们给每个患者用此模型计算了一个倾向性结果,最后,将患者按1:1比例配对,不需要替换,使用有卡尺限制的相近方法来进行。倾向得分匹配在Stata 12.0中使用psmatch2例程来进行操作。(STATA,大学城,德克萨斯州)。
  (四)结果指标
  基线数据包括人口统计学和肿瘤本身的特征,比如年龄,性别,吸烟史,肿瘤位置,肿瘤大小,组织学类型和病理分期。术后主要的并发症包括声音嘶哑,漏气超过5天,肺部感染,心律不齐,支气管胸膜瘘和乳糜胸。组织学类型按照IASLC /美国胸科学会(ATS)/欧洲呼吸学会(ERS)在2011年提出的指南进行分类,病理分期根据IASLC肺癌分期系统第7版进行分期。主要结果是无病生存率(DFS),统计从手术日期算起的复发,转移,肺癌死亡或最后一次随访的时间。次要结果是总生存率(OS),统计从手术日期到死亡日期或最后一次随访的时间间隔。
  (五)统计分析
  分类变量以数字(%)来表示,并使用Fisher的精确检验或X2分析进行了分析。使用独立样本t检验比较各个组间连续变量(年龄和肿瘤大小),并用平均值±标准差(SD)来进行表示。通过Kaplan-Meier方法估算生存结果,通过logrank检验比较生存曲线。多元Cox比例风险回归分析单因素分析变量中具有统计学意义的变量,可用于评估DFS和OS 3A 淋巴结站清扫的关系,这种分析独立于其他临床病理因素。危险比(HR)和计算出相应的95%置信区间(CI)。OS的亚组分析使用对数秩检验的Kaplan–Meier方法,所有测试都是双侧的,并且P < 0.05被认为有统计学意义。使用SPSS统计软件进行数据分析。
  三、结果
  (一)基线特征
  总共有1906例患者(570例有3A淋巴结清扫,1336例没有3A淋巴结清扫)符合资格标准并被纳入本研究。倾向评分匹配后,1140例患者被匹配,每组570例(图1)。所有患者的中位年龄为59.5岁,整个队列的女性与男性比例为728/1178。在倾向匹配前,我们观察到了肿瘤大小、手术入路、肿瘤组织学和pTNM分期的差异。匹配后,两组的结果具有可比性(表1)。
表1倾向评分匹配后患者的基线人口统计学和临床特征
  (二)淋巴结的分布
  需要清扫的淋巴结站的分布和每个淋巴结站的转移率如图2所示,每例患者都进行7号淋巴结站清扫,仅29.9%(570/1906)的患者接受3号淋巴结站清扫。3A号淋巴结站转移率为15.3%(87/570),仅次于4号站(17.3%, 287/1660, P = 0.264),比2号淋巴结站(13.0%, 199/1536,P = 0.170)和7号淋巴结站 (14.3%, 273/1906, P = 0.085)的转移率更高(虽然不明显),比8号淋巴结站 (5.0%, 20/399,P<0.001) 和9号淋巴结站(4.7%, 51/1075, P<0.001)转移率明显增高。
  图2.淋巴结清扫及受累的分布。a淋巴结清扫率和b淋巴结转移率。采用x2检验进行比较3A站与其他淋巴结站的清扫率以及淋巴结转移率。
  (三)3A站淋巴结转移的危险因素分析
  单因素分析显示3A站淋巴结转移与年龄、肿瘤部位、肿瘤大小及2、4、7、8、10、11号站淋巴结转移显著相关(表2)。多因素分析表明,10号站和11号站淋巴结转移都是3A站淋巴结转移的独立危险因素(OR=19.43,95%CI 1.21-311.12,P=0.036和OR=53.28,95%CI 2.02-1404.90,P=0.017)(表2)。
表2  3A站淋巴结转移危险因素单因素和多因素分析
  (四)生存结果
  共有95例患者在匹配前失去了随访,63例患者在匹配后失去了随访。从手术日期到最后一次联系,测量这些患者的DFS和OS。随访期的中位数为33(四分位距为16-55)个月。3A站淋巴结清扫患者的DFS和OS均显著高于未行3A淋巴结清扫的患者(5年DFS分别为52.4%和37.1%,P=0.001和5年的OS,分别为58.5%和48.7%,P=0.001)(图3)。根据pTNM分期的亚组分析显示,3A淋巴结站清扫在II期患者(5年DFS分别为,49.8% vs 34.7%,P=0.028和5年OS,分别为60.7%和43.4%,P=0.007)和III期患者(5年DFS分别为,33.1% vs 15.7%,P=0.018和5年OS分别为,38.9% vs 25.0%,P=0.004)的效果更好,但并不包括I期患者(5年DFS,68.7%vs.57.9%,P=0.269和5年OS,分别为74.3%和75.2%,P=0.947)(图4)。单因素分析表明,性别、吸烟史、肿瘤大小、肿瘤位置、手术入路、3A站淋巴结清扫情况和pTNM分期是DFS和OS的重要影响因素(表3)。多因素分析显示,3A站淋巴结清扫情况(HR=0.76,95%CI 0.64-0.90,P=0.001)、肿瘤大小、肿瘤位置和pTNM分期是影响DFS的独立预后因素;3A站淋巴结清扫情况(HR=0.73,95%CI 0.60-0.88,P=0.001)、肿瘤位置、pTNM分期是OS的独立预后因素(表3)。
  图3  有或没有进行3A淋巴结清扫倾向匹配的患者之间的  a无病生存率(DFS)和b总体生存率(OS)的Kaplan-Meier生存率估计值。HR,危险比;CI,置信区间
  四、讨论
  考虑到纵隔淋巴结受累对于非小细胞肺癌预后的重要作用,因此,彻底切除纵隔淋巴结至关重要。对于右侧非小细胞肺癌,常规清扫的淋巴结为2、4、7、8、9站。即使是在目前的指南中,3A站淋巴结清扫也不建议作为常规程序。因此,在临床实践中,大多数胸外科医生并不常规对右侧非小细胞肺癌进行3A站淋巴结清扫。到目前为止,只有零星的研究提到了3A淋巴结站的清扫,并且发现此站的转移率在2.9%到17.8%之间。然而,目前还没有任何研究关注于3A淋巴结清扫术的短期和长期结果的比较。因此,我们进行了这项回顾性研究,聚焦于3A淋巴结站移除的临床意义。
  在目前的研究中,共有570名患者(29.9%)接受了3A站淋巴结清扫术,3A站淋巴结受累率高达15.3%,这与先前的研究一致。此外,3A站淋巴结转移率仅次于4号站,明显高于8号站和9号站。这表明转移到3A 淋巴结站的并不少见,移除3A淋巴结站似乎比移除8号和9号站更为重要。在本研究中,单因素分析显示3A站淋巴结转移与大多数其他淋巴结转移都有关,但是多因素分析表明,只有10、11号站淋巴结转移是3A站淋巴结转移的独立因素,但这并不意味着10号站和11号站在解剖学上与3A号站相关,但是如果10号站和11号站受累,则3A号站可能处于高风险状态。这些发现提示术中10号站和11号站的冰冻切片检查可能有助于外科医生确定手术中是否应该对3A号淋巴结站进行清扫。我们需要进一步的前瞻性研究来证实这一假设。
  我们的研究结果表明,3A站淋巴结清扫患者的5年DFS和OS显著高于未清扫的患者。单因素和多因素分析表明,3A站淋巴结清扫是DFS和OS有利的独立因素之一。3A站清扫患者的生存效益可以用两种可能的方式来进行解释,第一个可能是由于彻底的淋巴结清扫对于准确分期的影响,纵隔淋巴结切除的越彻底,病理N分期越准确。因此,可能会有更多的患者接受积极的术后管理,比如预防性辅助治疗和较短的随访间隔,这可能会有助于更好的预后效果。第二种解释可能是彻底清扫淋巴结的治疗效果更好,3A站淋巴结清扫有助于清除局限性淋巴结站的肿瘤转移和未发现的微转移;这一概念已在左侧非小细胞肺癌的4L站淋巴结清扫中得到证实。
  根据pTNM分期进行的亚组分析显示,对于Ⅱ期和Ⅲ期疾病的患者,可以从3A站淋巴结清扫中获益。这可能有几个原因,首先,对于I期患者,肺内淋巴结和肺门淋巴结均为阴性,跳跃转移或微转移到3A站的可能性相对较低。因此,I期疾病的患者可能不会受益于3A站淋巴结的清扫。第二,对于II期病变的患者,在没有进行3A站淋巴结清扫的患者中,局部淋巴结可能会遗留一些未被发现的转移病变,这也可能导致N分期的降低,从而导致术后辅助治疗的不足。第三,Ⅲa期疾病患者可能通过3A站淋巴结清扫术去除淋巴结的治疗效果而从中受益。
  总之,3A站淋巴结清扫术具有重要的临床意义,对大多数右侧非小细胞肺癌患者,尤其是Ⅱ期和Ⅲ期病变患者,应进行手术。此外,由于3A站淋巴结位于浅而平坦的区域内,因此可以通过开胸手术或者微创手术轻松地将其移除。
  五、局限性
  这项研究有几个局限性。首先,尽管倾向评分匹配被用来使混杂因素对结果的影响减到最小,但是这是一个单一机构的癌症登记表的回顾性研究。其次,随访时间相对较短,平均随访33个月,因此,长期效应仍有待充分证实,鼓励进一步做大规模的前瞻性研究来证实我们的发现。
  六、结论
  综上所述,3A站淋巴结的受累并不少见,3A站淋巴结清扫术能明显改善右侧NSCLC患者的预后。
  参考文献:略
图4
表3

责任编辑: 奶糖
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