c-MET突变、扩增、高表达出现在肺癌中的临床意义和治疗方向

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  编者按
  NSCLC中MET异常的形式很多样,突变、扩增和高表达,这些异常既可作为NSCLC原发的驱动突变,也可由EGFR-TKI治疗后引起耐药的重要机制。这些变异的临床意义和针对性的治疗方案是近几年在NSCLC研究领域发展较快的内容。为此,91360智慧病理网邀请中国科学技术大学附属第一医院安徽省立医院临床病理中心分子病理亚专科叶庆主任就NSCLC中MET基因扩增或突变的临床病理意义,以及MET基因扩增或突变的NSCLC临床治疗策略等方面做一阐述。
c-MET突变、扩增、高表达出现在肺癌中的临床意义和治疗方向
  随着肺癌靶向治疗的发展,尤其是针对EGFR基因突变、ALK基因重排等的酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor,TKI)获得审批并应用于临床,肺癌患者的治疗反应性以及无进展生存期都得到了极大的提高。然而,靶向药物的耐药已成为肺癌治疗过程中一个棘手的问题,绝大多数的患者在靶向治疗的10-12个月后都会出现疾病的进展(progressive disease,PD),即患者出现了耐药[1]。因此,明确靶向治疗的耐药机制并寻找新的治疗靶点已成为亟待解决的问题。近年来越来越多的研究发现MET基因拷贝数增加和/或基因扩增是肺癌患者靶向药物耐药的一个重要机制,并且MET突变、扩增及高表达也可以作为肺癌治疗的独立靶点。那么,哪些患者易出现MET突变、扩增及高表达?携带c-MET突变、扩增、高表达的患者都有哪些临床病理特征?当患者出现靶向治疗耐药的时候应该如何进行后续治疗?本文将对上述问题进行梳理并逐一剖析。
  MET基因变异已成为肺癌治疗的新靶点
  目前在临床上应用的EGFR-TKI抑制剂包括一代的gefitinib 及 erlotinib,二代的afatinib以及三代的osimertinib。研究证实,除了耐药位点的出现之外(如当出现EGFR T790M突变时,患者对一代/二代的TKI抑制剂反应性降低,患者进入进展期),MET基因扩增也是EGFR-TKI治疗耐药的主要机制之一。在未接受TKI靶向治疗的非小细胞肺癌患者中MET基因扩增的比例仅占2%-4%;而在一代/二代TKI抑制剂的耐药机制中,由于MET基因扩增导致的耐药占据5%,仅次于EGFR T790M突变及HER2基因扩增;在三代TKI抑制剂的耐药机制中,由于MET基因扩增导致的耐药的患者比例更高达15%-19%。在肺腺癌中,MET基因14号外显子突变的发生率为3%-4%,并可作为独立的治疗靶点[2]。因此MET变异在肺癌治疗中的地位正逐渐体现。目前已经研发了一系列抑制MET信号通路过度激活的靶向药物。
  MET突变、扩增、高表达与临床病理特征之间的相关性
  MET扩增/高表达与临床病理特征之间的相关性
  2017年欧洲胸部肿瘤平台肺癌项目(European Thoracic Oncology Platform (ETOP) Lungscape project)发布了其关于MET扩增/高表达的相关研究,该项目收集了来自17个中心的2709例肺癌患者的手术样本,分别运用免疫组化(IHC)检测肺癌样本中MET蛋白表达情况和银原位杂交(silver in-situ hybridization,SISH)检测肺癌样本中MET基因的扩增情况。在2709例样本中共有2432例进行了IHC和SISH检测,23.8%的样本为IHC阳性,4.6%的样本为MET基因扩增,4.1%的样本为MET基因高拷贝扩增。通过相关因素分析发现MET基因扩增及蛋白过表达与肿瘤的病理分期无相关性,并且与患者的总体生存期(OS)也无相关性。但是MET基因扩增或拷贝数的病例较无扩增病例,蛋白过表达的比例更高,在MET IHC阳性的病例中共有9.7%的样本携带MET基因扩增,8.5%的样本表现为MET基因高拷贝扩增;IHC阴性的病例中只有3.0%的样本携带MET基因扩增,2.8%的样本为MET基因高拷贝扩增。IHC阳性的肺癌更易发生于女性(30.9% vs 20.1%),不吸烟(30% vs 23.0%/21.9%)及病理诊断腺癌(33.2% 腺癌vs 12.7鳞癌)的患者中[3]。该结果与发表在2015年Pathology杂志中关于高加索人群肺癌患者的研究结果基本一致。该文收集了201例非小细胞肺癌样本,其中141例为腺癌。同样运用IHC和SISH检测MET的蛋白表达和基因扩增情况。该文结果显示MET蛋白过表达的发生率为44%。MET高拷贝扩增的发生率为14%,MET基因高拷贝扩增与蛋白过表达相关,并且更易发生于腺癌非吸烟患者[4]。但是目前基于中国肺癌患者的MET基因及表达研究尚未有多中心大数据的支撑,其临床病理特征尚需进一步论证。
  MET基因突变与临床病理特征之间的相关性
  2016年Journal of Clinical Oncology 上发表了关于NSCLC中MET基因14号外显子突变的相关研究。该项研究收集了6376例NSCLC样本,其中MET基因14号外显子突变28例(3%)。相较于EGFR突变,携带MET基因14号外显子突变的患者的中位年龄更大(72.5 Vs. 61岁)。同时女性患者占的比例更大(68%为女性,32%为男性)。而分期为IV期的患者相较于其它分期的患者,MET在携带14号外显子突变的同时还更易携带MET的扩增和蛋白高表达[5]。在一项纳入687例基于亚洲人群的NSCLC患者的研究显示,MET基因14号外显子突变与较短的总体生存期(OS)相关[6]
  2020年ASCO中公布了关于MET基因14号外显子突变的最新研究。该项研究显示在Ⅰ-Ⅲ期的非小细胞肺癌(NSCLC)患者中,MET基因14号外显子突变的发生率为2.8% (17/613),其中16例组织学类型为非鳞癌,1例为鳞癌。MET基因突变与无突变的患者在性别、是否吸烟方面均无统计学差异。携带MET基因突变的患者同时更易伴随MET基因扩增、CDK4/6扩增、MDM2扩增等[7]
  MET突变、扩增、高表达肺癌患者的治疗策略
  MET基因异常形式有突变、扩增、重排和过表达。目前针对MET靶向治疗的药物可以分为两大类:小分子TKI和单抗隆抗体。前者可进一步分为多重激酶抑制剂如克唑替尼(Crizotinib)、cabozantinib、MGCD265、AMG208、altirtinib和golvatinib,选择性MET抑制剂如capmatinib,非竞争性三磷酸腺苷制剂如tivantinib。后者为MET抗体如onartuzumab、emibetuzumab。目前,已有多个不同的MET抑制剂的临床研究已报道或者正在研究中,包括针对驱动基因MET原发异常或者EGFR TKI获得性耐药后MET异常的NSCLC患者。克唑替尼是FDA批准用于晚期MET基因14突变的NSCLC患者经过铂类药物化疗失败后二线治疗。2014年ASCO年会上报告了一项研究Crizotinib治疗MET基因扩增的晚期NSCLC的一期临床试验。该项研究纳入了13例原发性MET基因扩增的进展期非小细胞肺癌患者, 13例患者中有4例患者出现了部分缓解(partial responses(PRs))(33%;95% CI:10%-65%):其中1例为携带MET中等拷贝扩增,3例为高拷贝扩增患者。此项研究说明Crizotinib用于MET基因扩增前景尚可,并且发现扩增程度与疗效呈正相关。
  2020年ASCO有关于使用Capmatinib治疗携带MET基因扩增的NSCLC患者的研究。以MET的拷贝数≥10且无ALK或EGFR突变的Ⅲb及Ⅳ期NSCLC患者作为入组标准,每2日服用400mg的Capmatinib。并将患者分为两组,一组将Capmatinib作为二线或三线治疗,一组将Capmatinib作为一线治疗。两组患者的总体缓解率(ORR)分别为29%及40%;中位缓解时间分别为8.31个月及7.54个月;中位无病进展期分别为4.07个月及4.17个月。该项研究显示Capmatinib对MET的拷贝数≥10的NSCLC患者有很好的治疗效果[8]
  MET基因扩增也是EGFR-TKI治疗后出现耐药的原因之一,因此当患者出现EGFR-TKI耐药之后是否可以用MET抑制剂进行后续联合治疗就成为了研究热点。2016年ASCO年会上报道了一项比较emibetuzumab单药或联合厄洛替尼治疗厄洛替尼耐药伴MET表达阳性的晚期NSCLC的Ⅱ期临床试验。在IHC测定MET表达≥60%的患者中,联合用药组的ORR为3.8%,emibetuzumab单药组的ORR为4.8%。在MET表达≥10%的患者中,联合用药组的ORR为3.0%,单药组ORR为4.3%。DCR和PFS都是联合用药组(50%/3.3个月)比emibetuzumab单药组(26%/1.6个月)要好,并且毒副作用在可控范围内,因此在EGFR-TKI耐药并携带MET基因扩增的患者中推荐将emibetuzumab与厄洛替尼联用进行后续治疗。
  小结
  MET不仅肺癌发生的原始驱动因素,也是EGFR-TKI耐药的主要原因尤其是对于三代EGFR-TKI耐药的患者。因此筛选出MET基因拷贝数增多和/或基因扩增的患者对于肺癌的靶向治疗将带来巨大的治疗效果。从临床病理因素上分析,携带MET扩增和突变的患者肺癌均更易发生于女性,不吸烟的患者中。目前MET抑制剂在MET通路异常激活的患者中初显成效,相信随着MET抑制剂的临床广泛应用,MET通路异常激活的NSCLC患者必将会获得更好的疗效和更长的生存期。
  参考文献
  1.Kobayashi S, Boggon TJ, Dayaram T, Janne PA, Kocher O, Meyerson M, Johnson BE, Eck MJ, Tenen DG, Halmos B: EGFR mutation and resistance of non-small-cell lung cancer to gefitinib. N Engl J Med 2005, 352(8):786-792.
  2.Pasquini G, Giaccone G: C-MET inhibitors for advanced non-small cell lung cancer. Expert Opin Investig Drugs 2018, 27(4):363-375.
  3.Bubendorf L, Dafni U, Schobel M, Finn SP, Tischler V, Sejda A, Marchetti A, Thunnissen E, Verbeken EK, Warth A et al: Prevalence and clinical association of MET gene overexpression and amplification in patients with NSCLC: Results from the European Thoracic Oncology Platform (ETOP) Lungscape project. Lung Cancer 2017, 111:143-149.
  4.Weingertner N, Meyer N, Voegeli AC, Guenot D, Renaud S, Massard G, Falcoz PE, Olland A, Mennecier B, Gaub MP et al: Correlation between MET protein expression and MET gene copy number in a Caucasian cohort of non-small cell lung cancers according to the new IASLC/ATS/ERS classification. Pathology 2015, 47(4):320-328.
  5.Awad MM, Oxnard GR, Jackman DM, Savukoski DO, Hall D, Shivdasani P, Heng JC, Dahlberg SE, Janne PA, Verma S et al: MET Exon 14 Mutations in Non-Small-Cell Lung Cancer Are Associated With Advanced Age and Stage-Dependent MET Genomic Amplification and c-Met Overexpression. J Clin Oncol 2016, 34(7):721-730.
  6.Tong JH, Yeung SF, Chan AW, Chung LY, Chau SL, Lung RW, Tong CY, Chow C, Tin EK, Yu YH et al: MET Amplification and Exon 14 Splice Site Mutation Define Unique Molecular Subgroups of Non-Small Cell Lung Carcinoma with Poor Prognosis. Clin Cancer Res 2016, 22(12):3048-3056.
  7.Gonzalo Recondo, et al: Clinical characteristics, genomic features, and recurrence risk of early-stageMET exon 14 mutant non-small cell lung cancer (NSCLC). 2020 ASCO Abstract.
  8.Juergen Wolf, et al: Capmatinib in patients with high-level MET-amplified advanced non–smallcell lung cancer (NSCLC): results from the phase 2 GEOMETRY mono-1study. 2020 ASCO Abstract.
CN-59902
责任编辑: 奶糖
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