JMD重磅!中国首个大样本临床研究证实肿瘤组织起源基因检测的有效性与临床应用价值

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  原发灶不明恶性肿瘤(Carcinomas of Unknown Primary,CUP)是一类确诊为转移性,但经过详尽的检测和评估仍然不能确定原发灶的恶性肿瘤。在世界范围内,CUP 大约占所有新发癌症的3%~5%,是全球第八大最常见的癌症,也是死亡率第四高的癌症。目前对于CUP患者尚无标准的治疗方法,一般采用广谱的化疗方案(如紫杉醇、卡铂等),但是疗效不佳,预后较差,中位生存期不到12个月,5年生存期仅为14%。若能通过多样化的检查方案确定其原发灶,根据其原发灶进行针对性的治疗,则患者的预后情况将获得改善。
  在临床实践中,CUP的初步评估包括病史询问、详细的体格检查、实验室检查、内镜及影像学检查等。PET/CT是目前最有效的影像学识别肿瘤原发灶的工具,但诊断率仅为24-53%[1]。病理学检查是判断肿瘤组织起源的金标准,通过形态学和免疫组化方法可以对肿瘤类型进行判定,然而由于病理医生判读具有主观性和免疫组化对于鳞癌、低分化/未分化肿瘤缺乏特异性等原因,传统病理学方法也只能确定20-30%CUP患者的原发部位[2]。近年来,研究人员发现肿瘤在转移过程中,其转移灶的肿瘤基因表达谱与其原发部位组织的基因表达谱更为相似,而与其转移部位组织的基因表达谱存在较大差异。因此通过对肿瘤的特异基因表达谱型进行检测可以判断肿瘤样本的组织起源[3]
  针对这一临床问题,可帮基因研发团队构建了覆盖21种实体肿瘤、数万例样本的泛肿瘤基因表达谱数据库(Canhelp-PanCA® Database)。通过生物信息学和人工智能算法,对不同癌症的基因表达谱进行分析,从中筛选出与21种肿瘤类型显著相关的90个特征基因,并基于荧光定量PCR平台(qPCR)建立肿瘤组织起源基因检测(Canhelp-Origin® Assay)。
  复旦大学附属肿瘤医院病理科周晓燕教授牵头中国研究型医院学会病理学专业委员会原发不明肿瘤学组与可帮基因合作,开展了Canhelp-Origin Assay在国内的首个大样本量临床研究[4]。研究成果近期发表在分子病理权威期刊The Journal of Molecular Diagnostics。
  The Journal of Molecular Diagnostics 《分子诊断学杂志》是美国分子病理学协会(AMP)的官方刊物。杂志旨在发表高质量的原创论文,内容涉及新型分子标志物的发现与临床应用、分子诊断领域的技术发展,重点关注分子诊断方法在常规临床诊断中的大规模验证。期刊已发布诸多分子诊断领域的行业指南,如由美国分子病理学协会(AMP)和美国病理学家学会(CAP)联合制定的《NGS生物信息流程验证标准和指南》和《NGS肿瘤检测流程验证指南》,为分子诊断技术应用于临床提供了统一的标准和规范。
  该项研究纳入了已明确原发灶的323例原发性肿瘤和286例转移性肿瘤的石蜡包埋组织(FFPE)样本,采用Canhelp-Origin Assay对样本的组织起源进行判定,并与金标准病理诊断结果进行比较。研究显示Canhelp-Origin Assay在原发性肿瘤和转移性肿瘤中的判读准确率分别为90.4%和89.2%。对于病理诊断困难的低分化、未分化肿瘤和鳞状细胞癌,Canhelp-Origin Assay也表现出优异的性能,判断准确率分别达到90.0%和84.4%。
  研究还系统评估了不同组织和器官起源的33例脑转移及35例肝转移肿瘤样本,判读准确率分别为81.8%和91.5%。针对一些鉴别诊断困难的肿瘤类型,如来源于胰腺、肺、肉瘤、结直肠、乳腺等不同部位的粘液性肿瘤,Canhelp-Origin Assay准确判断所有粘液性肿瘤的原发部位,准确率达到100%;并且在一些肿瘤,如胃肝样腺癌、肉瘤样间皮瘤中同样也具有良好的分析性能。
Canhelp-Origin®  Assay 开发流程
  研究进一步验证了Canhelp-Origin Assay用于CUP患者辅助诊断的有效性与临床意义。研究共纳入了真实世界中141例原发灶不明恶性肿瘤患者。临床数据显示CUP患者最常见的转移部位为淋巴结(45.4%)、肝脏(12.8%)和肺部(11.4%)。病理学上CUP患者中低分化、未分化肿瘤和鳞状细胞癌的比例较高,分别为50.4%和24.1%。采用Canhelp-Origin Assay辅助诊断肿瘤的组织起源,超过80%患者(116例,82.3%)的诊断结果能够为临床采取有针对性的治疗提供支持。
  “确定CUP患者的原发灶对于患者的治疗选择至关重要,本研究成功实现了肿瘤组织起源表达谱型分子标志物在qPCR技术平台上的转化应用,基于PCR平台的Canhelp-Origin Assay适用于FFPE样本,其简单的操作和开放的平台可广泛应用于分子病理实验室。”主要研究者周晓燕教授指出,“大样本量临床研究结果显示Canhelp-Origin Assay对于鉴别肿瘤的组织起源具有较好的性能,展现出其在中国CUP患者病理诊断和临床治疗中的潜在价值,提示其有望成为CUP患者诊断的重要辅助工具,为实现CUP的精准治疗提供支持。”
周晓燕
主任医师,博士生导师
复旦大学附属肿瘤医院病理科副主任,致力于分子病理诊断及研究,兼任病理科临床分子病理诊断室负责人。
国家卫健委病理质控评价中心(PQCC)分子病理质控组副组长
中华医学会病理学分会分子病理学组副组长
中国抗癌协会病理学分会分子病理协作组副组长
中国医师协会病理医师分会分子病理组副组长
中国研究型医院学会病理学专业委员会原发不明肿瘤学组组长
全国卫生产业企业管理协会实验医学专家委员会病理专委会副主任委员
上海市医学会分子诊断专科分会副主任委员
上海市遗传学会遗传与分子诊断专委会副主任委员
上海市临床检验质量控制中心上海市分子诊断技术评审专家
上海市病理质控中心分子病理组组长
  参考文献
  1 Reske SN, Kotzerke J.FDG-PET for clinical use.Results of the 3rd German Interdisciplinary Consensus Conference,‘Onko-PET III’,21 July and 19 September 2000.Eur J Nucl Med 2001;28: 1707–1723.
  2 Horlings HM,van Laar RK,Kerst JM et al.Gene expression profiling to identify the histogenetic origin of metastatic adenocarcinomas of unknown primary.J Clin Oncol 2008;26:4435–4441.
  3 Xu Q, Chen J et al. Pan-cancer transcriptome analysis reveals a gene expression signature for the identification of tumor tissue origin.Mod Pathol 2016;29(6):546-556.
  4 Ye Q, Wang QF et al. Development and Clinical Validation of a 90-Gene Expression Assay for Identifying Tumor Tissue Origin. The Journal of Molecular Diagnostics. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jmoldx.2020.06.005.
责任编辑: 奶糖
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