胸腺神经内分泌肿瘤概述

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  胸腺神经内分泌肿瘤(Neuroendocrine Tumors of the Thymus, NETTs)是一类罕见的胸腺肿瘤,最初往往将其诊断为胸腺瘤,直到1972年,Rosai和Higa在该肿瘤中发现了类癌成分,才与胸腺瘤区分开来。
  世界卫生组织将其定义为以神经内分泌细胞为主的上皮来源性肿瘤。截止目前仅报道250例左右2,约占胸腺肿瘤的2%-5%,男性多于女性,男女发病率之比为3:1,中位发病年龄54岁(16-97岁)。胸腺神经内分泌肿瘤与1型多发性内分泌肿瘤(MEN-1)关系密切,约25%的胸腺神经内分泌肿瘤患者合并MEN-1,而3%-8%的MEN-1患者可出现胸腺神经内分泌肿瘤。
  目前关于NETTs的文献报道均为病例报告和单中心小样本的临床研究,因此目前尚未对NETTs治疗和预后形成一致性意见。
  分类
  胸腺神经内分泌肿瘤虽然曾被称为胸腺类癌,名义上提示其恶性程度不高,但实际上胸腺类癌侵袭性远高于其他部位类癌。目前认为类癌,或这不典型类癌的分类已经过时,胸腺类癌应归类于胸腺癌,因为其具有以下临床特征:1.缺乏胸腺瘤常具有全身性的癌旁综合征表现;2.易出现淋巴结及胸腔外脏器的转移;3.5年生存率同胸腺癌相近;4.部分胸腺癌含有类癌成分。
  临床表现
  胸腺神经内分泌肿瘤多位于前纵隔,少数可侵犯中纵隔或后纵隔。患者临床表现无特异性,与肿瘤大小、所在部位、发展阶段、有无并发症或转移有密切关系,约30%的患者可无症状,胸部影像学检查发现。其余的患者可或多或少表现与胸腺神经内分泌肿瘤有关的症状与体征,按部位可分为原发肿瘤、肿瘤胸内扩展、胸外转移和胸外表现四类。
  原发肿瘤引起的症状和体征
  咳嗽、胸痛、胸闷、气促、体重下降、乏力、发热等
  肿瘤胸内扩展引起的症状和体征
  声音嘶哑:肿瘤直接压迫侵犯或转移致纵隔淋巴结压迫喉返神经,可发生声音嘶哑。
  上腔静脉综合征:约20%的患者因上腔静脉受肿瘤侵犯或转移性淋巴结压迫上腔静脉,引起头面部和上半身淤血性水肿,颈部肿胀,颈静脉扩张。
  胸外转移引起的症状和体征
  因肿瘤转移至胸外各脏器引起,根据脏器不同临床表现不同。
  胸外表现
  胸腺神经内分泌肿瘤非转移性胸外表现,如Cushing综合征、肥大性骨关节病、抗利尿激素异位分泌综合征。
  影像学特征
  胸片对于该病的诊断价值有限,缺乏特异性。胸部CT及MRI可判断肿瘤侵及范围,常表现为前纵隔区较大的分叶状的肿块,可伴坏死及出血,增强CT及增强MRI有助于进一步明确肿瘤与周围组织器官的关系。生长抑素显像使用生长抑素类似药物奥曲肽特异性结合胸腺神经内分泌肿瘤表达的2型生长抑素受体,而使肿瘤显像,可以用于术前评估及随访。
  PET可用于NETTs的诊断及术前评估,但其诊断假阴性率较高,对于侵袭性,增生较快的肿瘤诊断价值较高。Cardillo等建议使用PET、CT、MRI和生长抑素受体显像作为NETTs的术前评估检查。
  诊断与鉴别诊断
  该病的最终诊断有赖于组织病理学及免疫组化,免疫组化有助于区别胸腺神经内分泌肿瘤与胸腺瘤,尤其是与梭形细胞为主的胸腺瘤,以及纵隔副神经瘤,转移性纵隔神经内分泌肿瘤等的鉴别。
  病理学特征
  大体病理:胸腺神经内分泌肿瘤往往无外膜包绕,剖面均匀,灰色,质地偏硬,往往伴局灶性坏死及出血。
  显微镜病理:WHO将该肿瘤分成两大类:1.分化较好的胸腺神经内分泌瘤,包括典型,不典型类癌,该类肿瘤细胞大小较一致,胞质丰富,核较小,核仁中等,不典型类癌常伴坏死,钙化,增生较快,细胞常排列成巣状,小梁状;2.分化较差的胸腺神经内分泌肿瘤,包括大细胞癌、小细胞癌,该类肿瘤细胞异型性明显,胞质稀少,核明显。除上述两类之外,另有一些不常见的组织学变异亚型,如嗜酸细胞类癌、梭型细胞类癌、色素类癌、黏液类癌、血管瘤样类癌、类癌合并淀粉样基质、类癌合并肉瘤样变。
  免疫组化:免疫组化对于判定胸腺肿瘤中的神经内分泌细胞成分极其重要,重要的免疫组化指标有嗜铬粒蛋白A、突触蛋白、神经元特异性烯醇酶、CD56等。胸腺神经内分泌肿瘤可表达大部分细胞角蛋白,如AE1/AE3,CAM5.2等。一些激素蛋白,如ACTH、5-羟色胺、降钙素、胃泌素、胆囊收缩素、生长抑素等在部分肿瘤细胞存在表达。
  电镜检查显示该类肿瘤细胞大小多在100-400nm之间,充满着神经内分泌颗粒。
  治疗
  手术
  手术是胸腺神经内分泌肿瘤的主要治疗方式,可以改善患者症状,提高患者生存。目前认为胸骨正中切口是最佳手术路径,另外也可采用单一前外侧切口,而对于肿瘤侵犯肺组织,可采用前外侧切口+胸骨正中切口联合的方式,微创手术对于该肿瘤的价值有待进一步确定。
  手术需尽量行完全性切除,目前报道切除率为28%-100%,中位切除率为86%。高侵袭性肿瘤侵犯心脏、气管、主动脉、膈神经往往导致切除不完全。对于合并1型多发性内分泌肿瘤的患者,胸腺肿瘤常为主要死因,有学者建议可行减瘤手术以缓解患者症状,易化术后辅助治疗,还可以在行甲状旁腺切除术同期经颈部切口行胸腺切除,以切除位于胸腺组织的异位甲状旁腺,减少术后症状复发,降低胸腺神经内分泌肿瘤的发生风险。
  对于合并Cushing综合征的患者,尽管肿瘤往往较大且可侵及邻近器官,但其切除率往往较高,可达68%。半数患者存在淋巴结转移,但淋巴结转移与否不影响患者预后。对于可切除的术后局部复发肿瘤,有报道认为可行再次手术切除。
  放化疗
  由于病例数量较少,放化疗在胸腺神经内分泌肿瘤中的治疗价值尚未确定,传统的以顺铂为基础的化疗方案有一定效果,替莫唑胺可能对该肿瘤有效,但单纯放化疗对于治疗该肿瘤价值有限,因此往往作为以手术为主的综合治疗的一部分。
  术前诱导放化疗可以提高手术切除率。而术后,尤其是对于切除不完全及分期较晚的肿瘤,辅助放疗或放化疗可减少肿瘤局部复发风险,但其对于提高远期生存价值有限。而术后辅助化疗肿瘤应答率低,毒副作用较大,效果往往较差。
  生长抑素治疗
  神经内分泌肿瘤多表达生长抑素受体,因此有学者尝试使用生长抑素类药物,如奥曲肽,兰瑞肽等,可用于增生较慢的存在内分泌功能的肿瘤,但对于无内分泌功能肿瘤,使用此类药物目前存在争议。有动物模型研究显示放射物标记的奥曲肽治疗可以使生长抑素受体阳性的肿瘤消退,但尚缺乏临床证据证明。
  研究显示,胸腺肿瘤存在癌基因(EGFR,HER2,KIT, KRAS,BCL2),抑癌基因(TP53,P16INK4A)染色质突变(LOH 3p,6p,6q,7p,8p),血管相关因素(VEGF),肿瘤浸润相关因素(MMP,TIMP)等的突变,部分药物,如酪氨酸激酶抑制剂,血管生成抑制剂,DNA甲基化抑制剂,脱乙酰化酶抑制剂等药物在胸腺肿瘤中早期试验中显示了较好的效果,但目前仍缺乏这些药物在胸腺神经内分泌肿瘤治疗中的相关试验数据,期待更多的前瞻性研究确定靶向药物在该肿瘤治疗的价值。
  预后
  尽管胸腺神经内分泌肿瘤侵袭性较强,其中远期生存较好,其生存与组织学亚型、肿瘤分化程度、肿瘤切除范围、切除完全性,肿瘤Masaoka分期、是否合并内分泌症状、术后辅助治疗等存在一定相关性。高分化的肿瘤5年无疾病生存率(DFS)为50%,10年DFS则为9%,中分化肿瘤5年DFS为20%,10年DFS则为0%,而对于低分化肿瘤,其5年DFS为0%。10如存在内分泌病变的胸腺神经内分泌肿瘤远期生存较差,5年生存率仅35%,而无合并内分泌病变的患者5年生存率可达70%。由于该肿瘤复发及远处转移风险高,因此需密切随访,往往需行胸部CT随访10年以上。
  总结
  胸腺神经内分泌肿瘤是一种罕见的侵袭性较高的纵隔肿瘤,男性患者多见,常合并内分泌病变,如Cushing综合征,1型多发性内分泌肿瘤等。手术是其主要治疗方式,对于局部晚期的肿瘤也应考虑。术后辅助放疗或放化疗可减少肿瘤局部复发风险,单纯放疗或化疗价值有限,目前仅有的少量报道认为生长抑素类药物有一定的治疗价值。该肿瘤术后局部复发和远处转移常见,必要时可考虑再次手术。其预后与组织学亚型、肿瘤分化程度、肿瘤切除范围、切除完全性,肿瘤Masaoka分期、是否合并内分泌症状、术后辅助治疗等存在一定相关性。鉴于目前资料均为回顾性小样本研究,仍需前瞻性的研究探讨其最佳治疗方案。
责任编辑: 奶糖
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