大巢状黑色素瘤:12例临床病理学、形态学和细胞遗传学分析

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  摘要
  以表皮内大巢状为主生长方式的一组黑色素瘤已被描述。这些病例由于缺乏许多黑色素瘤传统的结构标准而给诊断带来挑战性。我们报道了12例大巢状黑色素瘤的临床、组织学、免疫组化、形态学和细胞遗传学特征。在这个系列中,大巢状黑色素瘤占黑色素瘤的0.2%。大多数发生在缺乏或轻微日光弹性增生症的中年患者的躯干,42%伴有良性真皮内黑色素细胞痣,根据分类,这些黑色素瘤应归到皮肤低累积性日光损伤性皮肤病变的范围内。67%病例存在浸润性黑色素瘤。不对称性、细胞巢大小不一、表皮内巢与其下一圈交界的角质细胞等标准似乎具有高度的特异性,而且强烈预测黑色素瘤典型的细胞遗传学异常,后者可见于92%病例中。相反,除了明确的缺乏或有限的特征外,其他特征如日光弹性增生症和细胞学非典型性对识别这种亚型的黑色素瘤似乎没有特别帮助。
  引言
  2012年,Kutzner等描述了一种黑色素瘤的组织学和细胞遗传学特征,该黑色素瘤特征性表现为明显的大巢状成分位于表皮内,外观呈“炮弹”状。这些肿瘤被描述为“完全或主要大巢状组成的黑色素瘤(MLN)”。这样的病变给诊断带来挑战,因为黑色素瘤诊断中典型应用的结构标准如明显的雀斑样生长,黑色素细胞的pagetoid延伸和边界不清在这样病变中难以识别或缺乏。虽然缺乏普通性黑色素瘤的结构标准,但通过比较基因组杂交(CGH)和/或荧光原位杂交(FISH) 可证实这些病变中存在黑色素瘤中典型的多个拷贝数变异。由这个分子数据支持,Kutzner等提议组织学标准如不对称性,形状和大小不一的大巢、细胞巢融合和中到重度细胞学非典型性对识别这种变异型黑色素瘤有价值。另外,他们指出许多病例在黑色素细胞巢下有一个独特的角质细胞套,意味着这些细胞巢并不是真正相连的。
  在我们的常规和会诊实践中,我们发现了一些病例具有明显的大巢状,大致对应于Kunzner等描述的MLN。我们描述了这些病例的临床、形态学、免疫表型和细胞遗传学特征。
  1 材料和方法  略
  2 结果
  2.1 临床特征  人口统计数据见表1。12例病人包括10例男性,2例女性。诊断时的年龄为29-83岁,中位年龄59岁。大多数病变发生于背部和肩部,3例病变累及下肢。无1例发生于头颈部区域。病变直径从4-14mm,中位大小9.5mm。仅有1例病变在6mm以下。提供的临床诊断包括各种具有不同临床关注度的色素性病变,其中1例病变临床考虑为复发痣,该病例以前在切除活检中诊断为痣。复习以前的切片,该病变被重新归类为大巢状黑色素瘤,随后的FISH检测是异常的。
表1  这个研究组中的临床特征
  病例4是以前被切除诊断为痣,复发性病变大小为4mm。复习原来的切片为原位黑色素瘤,大体直径11mm。
  2.2 组织病理学特征  组织病理学特征见表2。病变总体上宽,明显大的细胞巢(图1)。它们主要累及皮肤而无明显的慢性日光损伤;7例显示缺乏日光性弹性增生症,无1例显示3级弹性增生症。12例病变中有9例境界清楚。所有病例在细胞巢下方局灶性存在一圈角质细胞(图2)。12例中有4例高倍观察可见局灶性Pagetoid扩散。12例中有2例局灶性可见雀斑性生长(图3)。病变显示轻到重度细胞学非典型性,无1例显示高级别非典型性。8例可见浸润性黑色素瘤,但除1例外,所有病例浸润厚度不足1mm(图4)。5例可见共存的黑色素细胞痣(图5)。
表2  组织学和免疫组化特征
  N/A,未获得
图1  病变常宽,由表皮内明显的大巢组成。(A)病例2,(B)病例5。
图2  黑色素细胞巢下方周围一圈角质细胞在所有病例至少局灶性可识别。(A)病例5,(B)病例10。
图3  该病变原来诊断为黑色素细胞痣。3年后复发表现为大巢状黑色素瘤的特征。回顾性复习该切片时,病变境界不清,切片左侧有雀斑样生长,切片右侧有大巢状生长,基底部由角质细胞围绕(病例4)。
图4  8例可见浸润性黑色素瘤。(A)病例7,(B)病例6。
图5  5例可见良性表皮内黑色素质成分(病例1)。
  2.3  免疫组织化学  6例检测的病例中2例BRAF V600E免疫组化阳性。令人感兴趣的是,其中同样的2例p16完全失表达。
  2.4 细胞遗传学分析  细胞遗传学特征见表3。8例进行了FISH检测,7例显示黑色素瘤典型的细胞遗传学异常。1例显示9号染色体单体,在黑色素细胞4色FISH分析中无异常。2例显示CDKN2A的纯合性缺失,且p16免疫组化表达阴性。2例进行了aCGH,1例显示明显的拷贝数变异,而另1例显示多个异常,包括7q获得,后者FISH检测也证实(表3)。
表3  研究人群的细胞遗传学特征
  2.5 形态学测量  每个病例平均有37.5个细胞巢(范围19-90)。细胞巢大小从20.6μm到856.1μm (平均116μm)。细胞巢大小的分布见图6。
图6 细胞巢直径图。
  3 讨论
  2012年Kutzner等描述了黑色素瘤的一种生长方式,其特征为以表皮内大的“炮弹状”细胞巢为主。这些病例黑色素瘤的形态学诊断是通过aCGH发现拷贝数变异而支持的。这些描述没有包括如累积的日光损伤程度等详细信息,但指出有些病例有日光性弹性增生症。Kutzner等认为这些病例代表着浅表扩散型黑色素瘤的一种形态学变异型,对应于目前WHO分类中“发生于低度累积日光损伤皮肤的黑色素瘤”(低CSD黑色素瘤)。
  一些作者描述了起源于高度累积日光损伤的黑色素瘤病例,显示出“老年人巢状黑色素瘤”中的大巢。有人提议术语“日光损伤性皮肤内的巢状黑色素瘤”可能较好地描述了这些病例。虽然有人认为这些代表着Kutzner等描述的同一病变,但有些病例可证实与目前WHO分类中“起源于高度累积日光损伤性皮肤的黑色素瘤(高CSD黑色素瘤)”。需要进行进一步研究包括分子分析来明确这个。
  我们发现大多数大巢状黑色素瘤发生于上躯干,7/12(58%)病例无日光性弹性增生症证据,42%病例可有黑色素细胞痣成分。我们没有遇到累及到头颈部重度日光损伤性皮肤的病例。目前WHO分类是根据Bastian提出的多维通路模型来区分黑色素细胞性肿瘤。在这个系统内,本系列中识别的大巢状黑色素瘤病例的临床和组织学特征似乎大致属于通路1中,即发生在间歇性日光暴露皮肤上的黑色素瘤,常起源于黑色素细胞痣,大致对应于传统描述为浅表扩散性黑色素瘤的病变。未来确定这些病变内的驱动突变的模式研究可能会很有意义。
  我们认为大巢状为主是一种少见的形态学变异性,最常见于具有低水平累积日光损伤性皮肤黑色素瘤/浅表扩散性黑色素瘤,约占黑色素瘤0.2%。巢状生长为主也可能见于高水平积累日光损伤性皮肤的黑色素瘤。在大多数这样的病例中,并不存在大巢状变异型黑色素特征性的非常大的“炮弹样”细胞巢,常见雀斑样生长区域。这些特征的结合通常在这样病例中能够更加直接作出黑色素瘤的诊断,可能解释为什么这样的病例在我们的实践中没有确定为“大巢状”变异型。
  大巢状结构的意义在于采用黑色素瘤诊断的许多形态学标准应用于完全或主要为大巢状组成的病变上存在潜在的困难。具体地说,根据定义这样的病例将缺乏明显的雀斑性生长和Pagetoid延伸,并且可能境界清楚,导致最初诊断为黑色素细胞痣。根据我们的经验,细胞学非典型程度轻到中度,属于观察者之间在解释上可能存在预期差异的范围内。重要的是,日光弹性增生仅在少数这样病例中存在。
  然而,当发现有大巢状结构时,应密切注意一些特征可能导致准确识别。尽管这些特征常见但在开始的病理评估时可能未获得,认真整合体检/皮肤镜表现似乎是一个重要的确证特征,其他研究中大多数病例表现为可识别的黑色素瘤的临床特征。组织学上,病变典型不对称,细胞巢大小明显不一,通常包括细胞巢的大小大于特异性病变的平均细胞巢大小。细胞巢常在表皮内而不是真正的交界处,在我们系列所有病例中,仔细检查和/或应用CK染色,可见周围基底角质细胞套。当发现有这些结构特征,轻度的另外线索如存在小灶雀斑性生长或pagetoid延伸可在一些病例中会明显。
  本组8例进行细胞遗传学检测的病例中,7例显示黑色素瘤典型的细胞遗传学异常,而1例在43%细胞中显示CDKN2A的一个拷贝数缺失,无其他改变,这个结果与黑色素瘤有关,但不是特异性。考虑到黑色素细胞痣的混合性成分,这种变化可能是低于aCGH的检测阈值。虽然这提示上述提及的标准对黑色素瘤的诊断高度特异,但不能准确地确定细胞遗传学结果正常的非典型痣是否已排除在外。据说这些病例可能不常见。
  在Kutzner等报道的系列中,虽然所有病例采用aCGH检测显示细胞遗传学异常,但11例中仅有4例FISH阳性。考虑到可能被误解为黑色素细胞痣,仍然很难确定大巢状黑色素瘤的真实发病率和FISH检测的敏感性。本组病例中有1例以前普通外科病理医生报告为黑色素细胞痣,在疾病原位复发和皮肤病理医生复习切片后才认为大巢状黑色素瘤。
  大巢状亚型黑色素瘤的鉴别诊断包括普通性获得痣和发育不良痣。虽然前者在概念上可能很诱人,但批判性反思将提示在此背景下大巢状结构非常少见。同样,结构特征与发育不良痣的结构特征不太相符,表现为发育不良痣的桥接生长和层状纤维增生不是大巢状亚型黑色素瘤的特征。
  总之,大巢状黑色素瘤的模式似乎是低CSD黑色素瘤的一种可识别的变异型,可能代表着巢状生长谱系的最引人注目的一端。低倍镜下识别这种结构模式对于允许应用于诊断黑色素瘤的不同形态学标准至关重要。使用这些标准,根据支持黑色素瘤诊断的细胞遗传学的定义,这组疾病能高度的预测特异性而被识别。
  原文出处:Leecy TN, McQuillan P, Harvey NT, et al. Large nested melanoma: a clinicopathological morphometric and cytogenetic study of 12 cases. Pathology, 2020,52(4):431-438
责任编辑: 奶糖
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