类癌综合征的诊疗进展

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  神经内分泌肿瘤(NENs)来自弥漫性神经内分泌系统的肠嗜铬细胞,主要存在于胃肠道。WHO将所有神经内分泌癌归类为神经内分泌肿瘤(NENs),可分为高分化神经内分泌肿瘤(NETs)和低分化神经内分泌癌(NECs)。
  神经内分泌肿瘤产生的激素会引起功能综合征,即类癌综合症(CS),主要发生在胃肠道或与肺有关的NEN中。典型症状有腹泻、皮肤潮红、水肿和腹水。
  通常,转移性高分化NENs的患者预后良好,根据肿瘤的分级、分期和起源部位,其5年总生存率为50%-70%。类癌综合症患者的总生存期为4.7年,而无类癌综合症患者的总生存期为7.1年。
  本文将讨论症状、病理生理学的更新和新的治疗方法,并将重点关注一些常见的并发症,如类癌性心脏病、肠系膜纤维化和类癌性危机,以及更常见的CS患者的精神疾病及其治疗。
  类癌综合症的体征和症状
  类癌综合症的症状是腹泻、潮红、腹痛、喘息和心悸,但也有肌肉萎缩的报道。最常见的症状是腹泻,发生在80%的患者。腹泻是分泌性的,每天至少发生3次肠蠕动,这是由于NEN产生的激素刺激使胃肠蠕动增加。
  50%-85%的患者出现皮肤潮红,体现在面部、颈部和胸部上部发红,持续数秒至数分钟。NENs过度生产激素会导致潮红。潮红可能自发出现,但可能由于情绪压力、刷牙或咀嚼刺激迷走神经,以及摄入含酒精或酪胺的食物(例如奶酪、咖啡、巧克力、坚果、鳄梨、香蕉和红酒)而引起。患者本人可能没有发现潮红,常由家人或朋友发现并告知。
(图类癌综合征引起的喘息和呼吸急促在潮红发作期间最为明显)
  约有40%的患者发生腹痛,可能与肠系膜纤维化有关。10%-20%的患者存在喘息或支气管痉挛,这是由于荷尔蒙过多引起的。
  组胺的分泌会引起瘙痒和皮疹。心悸是荷尔蒙分泌过多的常见症状,通常报道为自发心悸或在压力事件后发生心悸。心悸发作的持续时间长短不等,不超过30分钟。
  有少量报道由于营养不良与腹泻失控而导致肌肉萎缩。与没有类癌综合征的NEN患者相比,类癌综合征患者的生活质量较差。需要注意的是,类癌综合征患者的腹泻并非都与激素有关。
  病理生理学更新
  NENs可能分泌40种分泌物(血管活性物质),最突出的是5-羟色胺(5-HT,血清素),还有速激肽、组胺、激肽释放酶、前列腺素儿茶酚胺和胃动素。人们认为这些物质进入体循环后会导致类癌综合症的临床症状。肝脏和肺脏可以使循环激素失活,但是对于有肝转移的患者,其产生会绕过新陈代谢。患有卵巢、睾丸或腹膜后转移的患者或患有原发性支气管肿瘤的患者很少有类癌综合征而没有肝转移,这是由于激素进入体循环时会绕过肝脏。
  分泌NEN的纤维化并发症(如类癌性心脏病和肠系膜纤维化)是心脏瓣膜和肠系膜内纤维化形成增加的结果。
  促成纤维化形成的主要因素之一被认为是血清素,因为这些并发症主要发生在5-HIAA升高的患者中,5-HIAA是血清素的分解产物。
(图 肿瘤微环境和纤维化形成类癌综合征的总结。TGF-β:肿瘤生长因子β,FGF2:成纤维细胞生长因子,PDGF:血小板衍生的生长因子,CTGF/CCN2:结缔组织生长因子。)
  肿瘤微环境(TME)由支持性基质、基质细胞、内皮细胞和炎性细胞组成,对肿瘤的生长、侵袭和转移至关重要,并在纤维化并发症的发生中发挥作用。图中,TME表示为成纤维细胞、免疫细胞和细胞外基质。血清素刺激成纤维细胞,但也直接和间接地受几种生长因子,转化生长因子β(TGF-B),血小板衍生生长因子(PDGF),碱性成纤维细胞生长因子(FGF2)和结缔组织生长因子(CTGF或CCN2)作用。
  TGF-B刺激对成纤维细胞具有强增殖作用的PDGF和对成纤维细胞具有强促有丝分裂作用的FGF2。
  结缔组织生长因子由血清素和TGF-B诱导,并增加胶原蛋白的合成、成纤维细胞的增殖和分化为成肌纤维细胞。包括B细胞、T细胞、NK细胞、树突状细胞、肥大细胞和肿瘤相关巨噬细胞(TAM)在内的多种免疫细胞渗入NEN肿瘤微环境,从而形成免疫抑制的环境,抑制免疫反应并刺激成纤维细胞增殖和肌成纤维细胞分化导致纤维化形成。转化生长因子β刺激TME的第三个主要成分,即细胞外基质,刺激细胞外基质的重塑和产生,从而促进纤维化的形成。
  治疗更新
  类癌综合症的治疗重点在于降低激素水平或减少肿瘤负荷,以减轻与该综合症有关的症状。长效生长抑素类似物被认为是类癌综合征治疗的基石。PROMID试验是一项具有里程碑意义的试验,证明了小肠神经内分泌肿瘤患者的无进展生存期增加。
  与安慰剂相比,接受生长抑素类似物的患者潮红发作也有减少的趋势。最近的一项荟萃分析显示,使用生长抑素类似物的患者症状改善了65%-72%,生化反应改善了约45%。增加剂量或频率或改变药物类型可减少72%–84%的患者症状。
  CLARINET研究将GEP-NEN患者和未知原发性肿瘤的患者随机分为兰瑞肽自用凝胶120mg和安慰剂,显示兰瑞肽组的无进展生存期显著延长(中位数未达到,而安慰剂组为18个月)。
  近来,色氨酸脱羧酶口服抑制剂特罗司他乙酯(telotristat ethyl)已可用于有症状的患者,这些患者使用生长抑素类似物进行治疗不足以控制腹泻。
  TELESTAR试验是一项纳入135名CS患者(定义为每天排便>4次)的三期双盲安慰剂对照试验,随机分组接受250 mg特罗司他乙酯,500 mg特罗司他乙酯或安慰剂每天3次,连续12周。在统计学结果,12周后试验组有42%-44%的患者(250mg或500mg)肠蠕动减少,而安慰剂组减少了20%。观察到尿液5 HIAA水平显著降低,生活质量得分得到改善。
  对于生长抑素类似物进行性疾病的患者,可以考虑使用肽受体放射性核素治疗。生长抑素受体在分化良好的神经内分泌肿瘤中高表达,这是肽受体放射性核素疗法(PRRT)(一种放射性标记的生长抑素类似物疗法)的靶标。
  镥-177- DOTATATE(177Lu)是发射β和γ的放射性核素,在NETTER 1研究中进行了研究,其中221例转移或局部晚期中肠NEN患者随机分配于镥-177- DOTATATE或奥曲肽LAR 60 mg,每4周一次。
  20个月后的中期分析显示,177-Lu-DOTATATE治疗组有65.2%的患者无进展生存,而奥曲肽LAR组有10.8%的患者无进展生存。
  NETTER-1研究中最近发表了PRRT治疗患者的健康相关生活质量,与单独使用大剂量生长抑素类似物相比,PRRT患者的症状得到改善,生活质量评分恶化延迟。
  此外,另一项研究检查了生活质量,并在完成4个177-Lu-DOTATATE周期之前和之后的6周内对50例转移性神经内分泌肿瘤患者进行了研究,结果显示其功能和生活质量得分显著改善。
  两项针对11例和14例NEN类癌综合征患者的小型研究报告说,恩丹西酮(ondansetron)在减少腹泻方面有很好的效果。
  类癌危机
  类癌危机是类癌综合症的一种严重且可能危及生命的恶化,其特征在于严重的潮红、支气管痉挛、心动过速和血压的广泛波动。关于精确定义尚无共识:关于该主题的回顾性研究和前瞻性研究使用了不同的定义。
  主要症状是严重的潮红、支气管痉挛、严重的低血压和心律不齐或高血压、中枢神经系统功能障碍(木僵和意识混乱)和腹泻。
  当前的假设是NEN细胞快速释放血管活性激素会引起危机。最近对46名患有类癌综合征的患者进行腹部手术的研究无法证实这一假说:在手术期间出现低血压发作的患者中未观察到5-羟色胺、组胺、激肽释放酶或缓激肽的大量释放或变化。
  类癌危机自发出现,但可能因手术、麻醉、化疗、PRRT、放射学操作和压力而加剧。两项最新研究显示,类癌危机的患病率存在差异:在150名奥曲肽治疗的小肠NEN患者中,发生率3.4%,而在前瞻性系列的127名类癌患者中,这一比例为30%。缺乏适当的治疗可能导致死亡。
  小结
  类癌综合征可以在激素产生神经内分泌肿瘤的患者中发展,几种激素参与症状和(纤维化)并发症的发生。降低激素水平的新疗法,例如teletristat和PRRT,已经成为可能,它们是否能够预防纤维化并发症是未来研究的主题。抗纤维化治疗也是进一步研究的主要课题。
  当前数据报道了预防性手术在肠系膜纤维化患者中的作用有矛盾的结果。类癌综合症患者有抑郁、焦虑和认知障碍,最近的两项研究表明,这些患者可以安全使用SSRI。
  类癌危机是类癌综合征的危及生命的并发症,有几种定义来描述这种危机。静脉内或皮下注射奥曲肽的预防剂量和时间表有所不同。进一步的研究可以找到最佳方案。
  尽管类癌综合症已有65多年的历史了,但仍未得到很好的理解,需要进一步研究以了解其对人体系统的各种破坏性影响。
  参考文献
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  [4] B.Kiesewetter, H. Duan, W. Lamm et al., “Oral ondansetron offers effectiveantidiarrheal activity for carcinoid syndrome refractory to somatostatinanalogs,” Oncologist, vol. 24, no. 2, pp. 255–258, 2018.
责任编辑: 奶糖
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