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2019AACR│免疫治疗新方案:p16阳性口咽癌或迎新辅助免疫放射治疗新方案

  2019年美国癌症研究协会(AACR)年会于2019年3月29日—4月3日在美国亚特兰大举行。AACR年会是世界上规模最大的癌症研究会议之一,今年AACR大会主题为“综合性癌症科学?全球影响?个性化患者护理”。今年AACR大会上公布的两项关于免疫联合治疗的研究进展——新辅助免疫联合治疗用于头颈部癌和免疫联合治疗用于晚期恶性肿瘤的两项最新研究进展,研究详情如下:
  1、摘要CT182
  头颈部癌的新辅助免疫放射治疗(NIRT):手术切除前PD-1抗体联合立体定向放射治疗(SBRT)的I/ Ib期临床研究
  研究背景:
  局部晚期HPV相关口咽癌的标准治疗包括放化疗或手术,然后进行辅助放疗+/-化疗。标准治疗为这类患者提供了较高比率的长期生存,但与显著的亚急性和长期发病率相关。因此,正在努力探索可替代的治疗方法。SBRT联合PD-1抗体治疗可能在HNSCC中的抗肿瘤免疫反应方面发挥特别的作用。I期NIRT临床研究(NCT03247712)探讨了新辅助纳武利尤单抗+SBRT单抗用于p16阳性口咽癌或HNSCC患者的安全性和有效性。
  研究方法:
  研究纳入符合辅助RT治疗的临床适应证,或肿瘤大小不适合手术的p16阳性口咽癌或未知原发性HNSCC患者。患者手术前接受纳武利尤单抗单抗240mg (静脉注射,Q2W,3个周期),同时SBRT照射范围为 GTV+3mm,纳武利尤单抗两个剂量队列1和2分别每天8Gy x5(M-F)和逐步降低的8Gy x3(M,W,F)。进行SBRT治疗后5周进行手术,术后4周开始进行辅助治疗纳武利尤单抗 480mg(静脉注射,Q4W,3个周期)。主要终点是不到33%的患者计划外手术延迟,次要终点是病理缓解。
  研究结果:
  没有计划外手术延迟发生。所有患者在术前都有影像学证据显示肿瘤缩小,但没有患者显示经RECIST评估的完全缓解。值得注意的是,8Gy x 5队列(5/5)的病理完全缓解率为100%,8 Gy x 3队列(4/5)的病理完全缓解率为80%,其余患者达到主要病理缓解(MPR)(残留的活性肿瘤不到10%)。在两个队列组中均观察到术后3级不良事件,但8Gy×5队列组毒性更高。未观察到4级或以上不良事件。值得注意的是,在50%(5/10)患者中观察到2级肾上腺皮质功能不全,这比之前报道的PD-1抗体治疗复发/转移性HNSCC的发生率更高。另外,HNSCC患者中没有发生与标准辅助放射相关的口腔干燥或味觉丧失。如前所述,组织缓解以强力炎症浸润和胆固醇分解为特征。使用流式细胞术和转录组测序分析循环免疫细胞、基线组织、RT结束后活检和手术标本以分析随时间变化的免疫学特征。没有局部或远处转移发生,但中位随访时间小于1年。
  研究结论:
  在这项I期临床研究中,新辅助PD-1单抗联合SBRT(GTV+3mm,8Gy x5或8Gy x3)并没有延迟手术治疗。在10例患者中均观察到有效的抗肿瘤反应(CR=9,MPR=1)。高缓解率和低毒性更支持放射治疗8Gy x3治疗剂量。该研究为局部晚期p16阳性口咽癌治疗方案的转变提供了基本证据。
  2、摘要CT183
  MBG453±spartalizumab(PDR001)用于晚期恶性肿瘤患者的I / II期临床研究
  研究背景:
  人源化IgG4单克隆抗体MBG453和spartalizumab分别阻断TIM-3与PtdSer和PD-1与PD-L1/2的结合。临床前研究显示,共同阻断TIM-3和PD-1具有协同抗肿瘤效应。本次AACR大会报道了I~Ib/II期临床研究剂量递增阶段MBG453±spartalizumab用于转移性实体瘤患者的结果(NCT02608268)。
  研究方法:
  转移性癌症患者接受MBG453单药静脉注射(80~1200 mg Q2W或Q4W),或MBG453(20~800 / 80~1200 mg)+ spartalizumab(80~240 mg / 80~400 mg)联合治疗(Q2W / Q4W)。
  研究结果:
  截至2018年7月26日,87例患者接受MBG453单药治疗,其中,14%患者之前接受过PD-1/ PD-L1治疗,常见肿瘤(≥9%)如下:胰腺癌(11%),肉瘤(10%)和结直肠癌(9%)。86例患者接受MBG453 + spartalizumab联合治疗,其中,27%患者之前接受过PD-1 / PD-L1治疗,常见肿瘤(≥6%)如下:黑色素瘤(8%),NSCLC(7%),CRC( 7%)和卵巢癌(6%)。在MBG453(240mg Q4W)+spartalizumab(80mg Q4W)联合治疗的胸腺瘤中报道了一例4级重症肌无力不良事件。
  MBG453治疗组和MBG453 + spartalizumab治疗组分别有40%和59%的患者发生治疗相关不良事件,分别在0%和11%的患者患者中发现3/4级不良事件。最常见的不良事件疲劳(≥10%)分别为10%和15%。MBG453 800mg Q4W和MBG453 800mg + spartalizumab 400mg Q4W被确定为II期推荐剂量(RP2D)。
  MBG453单药治疗患者中有25/87(29%)患者达到稳定疾病(SD),其中,常见肿瘤如下:肉瘤 5例,乳腺癌、CRC、卵巢癌、胆管癌和NSCLC患者各2例。4例(共25例)SD患者之前接受过PD-1 / PD-L1单抗治疗。在联合治疗组中,4例(共86例,5%)产生部分缓解。联合治疗组中有34/86(40%)患者达到SD,其中,常见肿瘤如下:黑色素瘤5例,卵巢癌3例和尿路上皮癌3例,10例(共34例)SD患者之前接受过PD-1/PD-L1抗体治疗。转录组测序和组织活检显示联合治疗后IFN-γ相关基因的有药效学增加趋势。
  结论:
  MBG453 + spartalizumab具有良好的耐受性和初步的抗肿瘤活性。选择MBG453 800mg Q4W和MBG453 800mg + spartalizumab 400mg Q4W可作为RP2D。
  参考文献:
  1. Neoadjuvant immuno-radiotherapy (NIRT) in head and neck cancer: Phase I/Ib study of combined PD-1/SBRT prior to surgical resection. Abstract CT182
  2. Phase (Ph) I/II study of MBG453± spartalizumab (PDR001) in patients (pts) with advanced malignancies. Abstract CT183