PD-1/PD-L1在不同分期肺癌的“战场”

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  晚期非小细胞肺癌(NSCLC)是除恶性黑色素瘤之外,免疫治疗展现其“耀眼”的临床价值的一个重要的“战场”。自2016年KEYNOTE-024研究结果首次显示PD-1免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗单药一线治疗无驱动基因突变、PD-L1高表达(TPS≥50%)的转移性NSCLC能带来比标准化疗更优越的无疾病进展(PFS)和总生存(OS)获益后[1],KEYNOTE-189,KEYNOTE-042,KEYNOTE-407,IMpower 150等大型Ⅲ期临床研究结果均显示,免疫治疗将是无驱动基因突变晚期NSCLC一线治疗的新标准。
  但免疫一线治疗能否带来长期生存?免疫治疗能否在新辅助和术后辅助治疗展现更神奇的疗效?能否提升早、中期肺癌患者的治愈率?
  在第一届默沙东肿瘤高峰论坛上, 广州医科大学附属第一医院呼吸内科周承志教授和天津医科大学总医院肺部肿瘤外科徐嵩教授接受了记者采访, 就免疫治疗在肺癌各个不同分期阶段的临床应用前景表达了各自的看法,并做了深度的解析。
PD-1/PD-L1在不同分期肺癌的”战场”
周承志
博士、主任医师、硕士研究生导师
广州医科大学附属第一医院呼吸五区(肿瘤一区)主任,肿瘤中心主任助理
中华医学会呼吸分会肺癌学组委员
中国医师协会呼吸分会肺癌工作组委员
中国临床肿瘤学会(CSCO)青委会委员
广东省医学会精准医学与分子诊断分会副主委
广东省医学会呼吸病学分会肺癌学组副组长
广东省医师协会肿瘤内科分会副主委
广东省胸部疾病协会肺癌MDT分会副主委
PD-1/PD-L1在不同分期肺癌的”战场”
徐嵩
博士、副主任医师、副教授、硕士研究生导师
天津医科大学总医院 肺部肿瘤外科
比利时布鲁塞尔自由大学,医学博士
Mayo Clinic, MGH, UCM和TGH 临床访问学者
中国临床肿瘤协会(CSCO)青年委员
中国抗癌协会肿瘤转移专业委员会青年委员
中国抗癌协会肿瘤防治科普专业委员会委员
北京癌症防治学会免疫治疗不良事件管理专业委员会常委
中国医疗保健国际交流促进会胸外科分会青年委员
北京医学奖励基金会 肺癌青年委员会常委
中国研究型医院学会生物治疗学专业委员会委员
天津医师协会胸外科分会青年委员
天津特聘教授 青年学者
天津市高校“中青年骨干创新人才”
天津市卫生计生行业高层次人才“青年医学新锐”
天津市创新人才推进计划 “青年科技优秀人才”
入选天津市科技专家库
CSCO“35位35岁以下最具潜力肿瘤医生”
天津市“131创新型人才工程”第二层次人选
AATS Thoracic Surgery Training Fellowship 获得者
《中国肺癌杂志》青年编委
《JCO中文版》肺癌专刊 青年编委
《Annals of Translational Medicine》Assistant Editor
  早治疗 长期生存获益更显著
  早期肺癌可以通过手术实现治愈。据报道我国早期(Ⅰ期和Ⅱ期)NSCLC患者的5年OS率约为40%~80%;但多数患者在确诊时肺癌已发展为局部晚期或转移性,局部晚期NSCLC的5年OS约为15%,而晚期患者仅为5%左右[2]。
  对于晚期NSCLC,尽早开始免疫治疗能否带来长期生存获益,甚至临床治愈?
  2019年在ASCO大会上首次公布的KEYNOTE-001研究5年长期随访数据给出了答案:帕博利珠单抗单药治疗可以显著提高晚期NSCLC患者的OS率,初治患者的5年OS率达到23.2%,同时PD-L1高表达(TPS≥50%)的初治患者,其5年OS率达到近30%(29.6%) [3]。
PD-1/PD-L1在不同分期肺癌的”战场”
PD-1/PD-L1在不同分期肺癌的”战场”
2019年ASCO公布的KEYNOTE-001研究5年随访OS率
  周承志教授表示,提升我国肺癌的五年生存率需要“端口前移”,即早期诊断和早期治疗,但是目前国内大部分NSCLC患者在被发现时已不是早期;而KEYNOTE-001的5年随访研究结果告诉我们,即使是晚期NSCLC患者,若尽早使用免疫治疗,部分患者可获得长期生存,接近临床治愈;这是革命性的跨越,是以往不可想象的。
  因此周承志教授建议,驱动基因阴性的晚期NSCLC患者应尽量一线使用免疫治疗,而驱动基因阳性的患者在靶向治疗耐药后,如果适合免疫治疗,也应该尽早启动免疫治疗。
  免疫新辅助和辅助应用空间巨大
  2017年首次公布的PACIFIC研究结果,以及2019年ASCO大会上公布的更新随访数据结果显示,免疫巩固治疗可以显著延长放化疗后未进展的Ⅲ期不可切除NSCLC患者的3年OS率[4]。
PD-1/PD-L1在不同分期肺癌的”战场”
肺癌TNM分期
  那对于可手术切除的IIIA期患者,或者更早期的患者,免疫治疗有无用武之地?是否也能带来长期生存获益?
  在2019年ASCO大会上,韩国报道了一项免疫辅助治疗局部晚期肺癌的Ⅱ期临床研究,研究入组了37例ⅢA-N2期NSCLC患者,在术前同步放化疗的基础上,采用帕博利珠单抗维持治疗2年或直至疾病复发。在中位随访11.7个月时,中位无病生存期(DFS)尚未达到[5]。
PD-1/PD-L1在不同分期肺癌的”战场”
帕博利珠单抗用于ⅢA期NSCLC术后单药维持治疗带来的无复发生存数据
  据徐嵩教授介绍,新辅助免疫治疗更早期NSCLC的研究初步结果也非常令人兴奋。2019年ASCO大会报道了一项评估帕博利珠单抗新辅助治疗Ⅰ至Ⅱ期NSCLC的安全性和推荐剂量/疗程的Ⅰ期临床研究,研究中10例患者接受了2周期的帕博利珠单抗新辅助治疗,没有观察到剂量限制性毒性,其中4例患者达到显著病理学缓解(MPR)[6]。
  徐嵩教授表示,免疫治疗已经成为外科医生除了手术刀之外另外一个一把无形的尖刀,因为通过新辅助和/或辅助免疫治疗后可帮助提高根治性手术的切除率,并降低术后复发率,从而给患者带来更长期的生存获益。
  但徐嵩教授同时也认为,术后采用免疫辅助治疗可能需要筛选合适的人群。”那些肿瘤直径很大和淋巴结转移阳性的患者,即使已进行了根治性切除,但也可能会存在微转移病灶。因此,这些可能是从术后免疫辅助治疗中获益的最主要人群, 推测未来也许会推荐在标准术后辅助放化疗的基础上联合免疫维持治疗。”徐嵩教授团队已经针对这部分人群开展了一些探索性研究。
  肺癌会否成为慢性病 要看MDT
  免疫治疗已显示可革命性地为部分晚期和局部晚期NSCLC带来长期生存,并已显示在早期NSCLC的新辅助和辅助治疗中具有巨大的潜力,配合手术治疗进一步提升治愈率,降低复发率。
  周承志教授认为,随着免疫治疗的到来以及肺癌治疗手段的多样化,早期肺癌的治愈率将得到进一步的提高,而局部晚期和转移性肺癌很可能会变成一种慢性病;但是也有一个重要的前提,那就是多学科综合治疗。
  周承志教授指出,肺癌的生物学特性十分复杂,加上患者往往合并多种基础疾病,尤其是呼吸循环系统疾病,因此需要在肿瘤内科、呼吸内科和胸外科、放疗科等多学科协作下实施综合治疗。
  作为一个具有肿瘤内科和呼吸内科双重工作经验的医生,周承志教授对于不同科室在肺癌治疗中各自的优势感受深刻。周教授介绍,肿瘤内科医生对肿瘤药物的使用掌握更好,而呼吸内科医生在综合治疗、支持治疗和并发症处理方面有优势,在肺癌的内科治疗中要结合这两个科室的优势,既要用好肿瘤药物,也要掌握支持技术,同时与外科等学科协作,为患者提供更好的个体化治疗方案。
  作为胸外科医生,徐嵩教授对跨学科综合治疗的重要性也深有体会:“外科治疗可以让肺癌快速达到完全缓解,相信外科永远是早期肺癌治疗的金标准;但是不可否认,免疫治疗的出现则可能会让部分不可切除局部晚期,甚至一些寡转移晚期NSCLC患者获得手术机会,这样就为这部分患者带来治愈的可能性”。
  徐嵩教授还特别强调,肺癌治疗进入免疫时代,免疫治疗相关不良反应管理也成为肺癌多学科治疗中的重要环节,特别是免疫相关性肺炎是最常见的不良反应之一;而相对胸外科医生和肿瘤内科医生,呼吸内科医生在这方面具有更多的优势。
  免疫治疗的到来更凸显了系统治疗在肺癌治疗中的重要性。对于肺癌治疗的未来,周承志教授展望到,“相信以免疫治疗和靶向治疗为基石的系统治疗未来与手术、放疗和支持治疗等多学科协作模式将得到加强,让医生可以系统性、阶段性选择最合适的治疗手段,从而让各个阶段的肺癌患者获得最长的生存。”
  参考文献
  1.Reck M,et al. Pembrolizumab versus chemotherapy for PD-L1-positive non-small-cell lung cancer[J].N Engl J Med.2016;375:1823-1833.
  2. 中华人民共和国国家卫生健康委员会《原发性肺癌诊疗规范(2018年版)》。
  3. Garon EB, Hellmann MD, Rizvi NA, et al.Five-Year Overall Survival for Patients With Advanced Non?Small-Cell Lung Cancer Treated With Pembrolizumab: Results From the Phase I KEYNOTE-001 Study[J]. J Clin Oncol. 2019; 37(28):2518-2527.
  4. Gray JE, Villegas A, Daniel D, et al. Three-Year Overall Survival with Durvalumab after Chemoradiotherapy in Stage Ⅲ NSCLC-Update from PACIFIC[J].J Thorac Oncol. 2019; S1556-0864(19)33529-4.
  5. Myung JuAhn, et al. Phase Ⅱ prospective single-arm study of adjuvant pembrolizumab in N2 positive non-small lung cancer[EB/OL]. ASCO 2019 abstract 8520.
  6. Jair Bar, et al. Neoadjuvant pembrolizumab (Pembro) for early stage non-small cell lung cancer (NSCLC): Updated report of a phase Ⅰ study, MK3475-223[EB/OL].ASCO 2019 abstract 8534.
责任编辑:Zack
排版编辑:DD
责任编辑: 夢奕新