免疫治疗丨肿瘤突变负荷(TMB)作为免疫治疗生物标志物所面临的挑战

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  “尽管肿瘤突变负荷(TMB)与免疫检查点抑制剂治疗的反应相关,但在正式将该生物标志物(TMB)纳入临床实践前,仍需更多的研究来帮助我们更好地理解 TMB 如何与免疫周期其他基因组之间的相互作用。”
免疫治疗丨肿瘤突变负荷(TMB)作为免疫治疗生物标志物所面临的挑战
  “许多研究来自小群体,他们发现了一些罕见的事件,这些事件在随后的群体中(后续队列中)没有得到证实,我们还没有理解如何整合这些不同的研究结果。未来,我们需要更好地理解促进免疫反应的相关生物标志物,以及如何将多种不同反应的基因组标志物关联整合到一起,来更好的预测免疫检查点抑制剂的反应。”Vokes说道。
免疫治疗丨肿瘤突变负荷(TMB)作为免疫治疗生物标志物所面临的挑战
Natalie Vokes, MD, MPhil
  Vokes博士是美国马萨诸塞州波士顿的达纳—法伯癌症研究所(Dana-Farber)肿瘤学研究员,她在2019年2月28日-3月2日美国旧金山召开的 2019美国临床肿瘤学会-癌症免疫治疗学会(ASCO-SITC)的研讨会演讲中指出:“TMB是最早发现与免疫检查点抑制剂反应相关的生物标志物之一”[1] 。TMB目前都是经由NGS大panel进行检测和计算,且在有免疫应答的肿瘤患者中 TMB 值会更高,这一相关性已在多个临床试验和多个癌种中得到了证实。
  使用TMB有几个挑战,“TMB的不同阈值会使免疫应答患者与无免疫应答患者之间存在大量重叠,这就提出了如何最好地使用TMB来区分这两组人的问题。”Vokes说,“此外,关于这一主题的研究越来越多,产生了相当多的异质性。不同的测序平台和算法模型产生了不同的TMB值,目前还不清楚这些不同测试中的TMB值和与之相关的阈值实际上是如何关联的。”
  TMB量化与TMB响应阈值的关系
  研究背景
  为了更好地理解TMB量化方法与TMB响应阈值之间的关系,Vokes团队汇集了4个真实世界的队列,这些队列由经由美国达纳—法伯癌症研究所(Dana-Farber),纪念斯隆凯特林癌症中心(MSK),Foundation Medicine F1 panel 进行基因测序及来源于TCGA数据库中WES数据的非小细胞肺癌患者组成。
  同时,还鉴定了两个亚组的患者,其基因组数据经由 Dana-Farber OncoPanel 或 MSK-IMPACT 平台进行测序,并获得了可用的数据结果。
  测试中TMB值的分布在线性绘制时有所不同。然而,对分布进行归一化转换并将其标准化为TMB z值分数,可以使TMB分布与不同测试之间的拟合更接近。
  研究结果
  在Dana-Farber组(n = 272)和 MSK组(n = 227)中,完全或部分缓解的患者和长期临床获益患者的TMB值均高于无缓解的患者。将2组患者的TMB值标准化为 z 值,保留了TMB与免疫检查点抑制反应之间的关系。
  使用2个临床独立队列中的联合队列(n = 499)根据TMB阈值分析反应,发现TMB值最高的持久临床获益率最高,TMB值最低的持久临床获益率最低。然而,在TMB十分位数中,发现了响应的可变性,Vokes说:“这表明我们对这些TMB阈值所做的部分工作是为最高的TMB响应者提供丰富的信息。”
  为了更正式地量化TMB在区分应答者和非应答者方面的效果,Vokes团队进行了受试者工作特征曲线分析(ROC分析),发现:最佳TMB阈值的灵敏度和特异性仅为60%左右。Vokes说:“应用这一阈值将导致30%的患者接受治疗而没有反应,12%本来会有反应的患者没有得到治疗。”使用其他TMB z评分分界点再次证明了治疗过度与治疗不足之间的权衡。
  结果表明,TMB与免疫检查点治疗结果之间的关系是复杂的,TMB可能与其他因素相关。
  TMB 基因组关联性研究
  TMB与基因组关联研究
  除了TMB,肿瘤微环境也可能导致免疫相关反应的识别。Vokes说,肿瘤浸润程度高、细胞因子和酶在肿瘤免疫周期中表达高的“热肿瘤”或T细胞炎症性肿瘤,这些肿瘤似乎更容易接受检查点抑制剂治疗。与免疫响应相关的特征还包括DNA修复酶的突变(dMMR)以及干扰素-γ信号传导或PD-L1的表达特征,所有这些都可能与T细胞炎症的环境相关。
  Vokes补充说:“相反,逃避免疫检测或设法阻止T细胞浸润到肿瘤微环境的“冷肿瘤”或T细胞非炎症性肿瘤,这些肿瘤可能不太适合接受检查点抑制剂治疗”。通过增殖蛋白激酶活化致癌信号,Wnt/β-catenin信号通路突变,STK11 / LKB1通路突变,以及磷酸酶和紧张素同源物(PTEN)的缺失,可能通过导致T细胞排斥而促进免疫检查点治疗耐药性。
  “虽然这是一种很有吸引力的方式来理解这些不断增长的数据,但是我们仍然有很多不了解的地方。”Vokes说,“许多研究来自小群体,他们发现了一些罕见的事件,这些事件在随后的群体中(后续队列中)没有得到证实,我们还没有理解如何整合这些不同的研究结果。未来,我们需要更好地理解促进免疫反应的相关生物标志物,以及如何将多种不同反应的基因组标志物关联整合到一起,来更好的预测免疫检查点抑制剂的反应。”
  Vokes的团队正在汇总整理数据库,试图建立更大的免疫疗法治疗队列,以提高验证先前发现的结果,并确定所涉及的新途径。 在汇总不同癌症类型的249个全外显子组测序肿瘤时,他们能够概括PTEN缺失与免疫治疗耐药性之间的关联,并确定细胞周期信号传导与反应之间的关联。[2] 即使在这个大型队列中,许多研究结果在统计上也缺乏说服力。 Vokes表示,一项功率模拟显示,对于那些难以区分反应者和无反应者的事件,样本量需要达到数百甚至可能达到数千。
  炎症性肿瘤微环境的其他标志物,如T细胞炎症性基因表达谱,也可能与TMB相互作用,以帮助区分那些最有可能和最不可能作出反应的患者。
  Vokes说,纳入临床变量(如吸烟状况、PD-L1和组织学)并结合多种转录组和基因组特征的多变量模型也正在评估,以提高免疫检查点抑制剂反应的预测。[3]
  参考资料:
  1.Vokes N. Genomic correlates of response to immune checkpoint blockade. Presented at: 2019 American Society of Clinical Oncology– Society for Immunotherapy of Cancer Clinical Immuno-Oncology Symposium; February 28-March 2, 2019; San Francisco, CA. meetinglibrary.asco.org/record/169276/slide.
  2.Miao D, Margolis CA, Vokes NI, et al. Genomic correlates of response to immune checkpoint blockade in microsatellite- stable solid tumors. Nat Genet. 2018;50(9):1271-1281. doi: 10.1038/s41588-018-0200-2.
  3.Hellmann MD, Nathanson T, Rizvi H, et al. Genomic features of response to combination immunotherapy in patients with advanced non-small-cell lung cancer. Cancer Cell. 2018;33(5):843-852.e4. doi: 10.1016/j.ccell.2018.03.018.
  4. https://www.onclive.com/publications/Oncology-live/2019/vol-20-no-7/tumor-mutational-burden-poses-challenges-as-immunotherapy-biomarker?p=2
责任编辑: wuli雪宝啊
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