滕晓东教授:乳腺癌新辅助治疗病例分享及其病理评估浅谈

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  编者按:新辅助治疗作为目前恶性肿瘤治疗的一种治疗手段日益得到了临床的广泛应用,该治疗方法最早应用于乳腺癌中,并随着临床应用而不断得到完善和发展。乳腺癌新辅助治疗不仅可以观察到肿瘤细胞对化疗药物治疗的效果,而且可以将肿瘤缩小,提高手术完全切除的成功率,增加保乳治疗的机会。2020年春节期间,NMPA批准了恩美曲妥珠单抗用于接受了紫杉烷类联合曲妥珠单抗为基础的新辅助治疗后仍残存侵袭性病灶的HER2阳性早期乳腺癌患者的辅助治疗,临床对新辅助治疗的病理评估准确性的需求变得尤为迫切。虽然《新辅助化疗后病理评估专家共识》在2015年已经发布,但目前国内对乳腺癌新辅助治疗的病理评估的临床实践还存在较大差异,为此,91360智慧病理网邀请国内相关单位专家,通过病例展示的形式介绍他们的经验和建议,以便更好地促进我国乳腺癌新辅助治疗临床和病理诊断的规范化处理。本期特邀请浙江大学附属第一医院滕晓东教授和李燕园教授分享他们单位的病例及相关经验。
  乳腺癌新辅助治疗病例分享及病理有关问题思考
浙江大学附属第一医院 滕晓东 李燕园
  新辅助治疗是乳腺癌整体治疗的重要部分,目的在于将局部晚期不可手术的乳腺癌降期为可手术乳腺癌,甚至提高保乳手术机会,还可以通过定期的疗效评估获得体内药物敏感性的相关信息,从而指导后续治疗以期改善患者预后。疗效评价及影响因素分析是目前关于新辅助治疗研究的热点,而多数专家和研究认可病理学完全缓解(pathological complete response,pCR)是预后替代的研究终点,这更凸显了准确的病理报告在乳腺癌治疗中的重要作用。HER2 阳性乳腺癌是一类高侵袭、易转移、预后差的分子亚型,随着抗HER2靶向药物的问世,针对这类病人的新辅助治疗使其预后得到很大改善。
  我院近两年年乳腺癌手术量800余例,其中进行新辅助治疗病人100余例。部分病人进行肿块定位,以纹身法为主。我院病理科目前采用的新辅助治疗评估方法是Miller–Payne(MP)系统,HER2 阳性乳腺癌新辅助治疗总pCR率约40%。近年,随着新的抗HER2靶向药物问世,疗效提高,使得新辅助治疗越来越受重视,新辅助治疗的绝对数和占比均明显增加。病理在指导临床治疗和研究中都起着十分重要的作用,但我们在实践中也不断遇到各种问题和挑战。例如关于瘤床定位,我院虽然部分患者进行了纹身定位,但因保乳等原因,该法对病理科指导作用有限。再比如寻找更敏感的预后判断生物指标的可能性,更有效的临床病理沟通,报告的标准化等问题。下面以我院2例HER2阳性乳腺癌新辅助治疗患者为例(一例non-pCR,一例pCR),就相关问题进行探讨。
  1.病例展示
  例1,患者女,44岁。入院彩超显示:左侧乳腺内9点钟方向探及2.5x2.9cm的偏低回声团块,呈蟹足状,BI-RADS 6类。2019-05-17我院行左乳腺肿块和腋窝淋巴结穿刺活检,病理示:(左乳肿块活检)浸润性导管癌(图1a)。穿刺肿块免疫组化结果:ER(-),PR(-),Ki-67(30%+),C-erbB-2(3+),AR(-)(图1c、1e)。(左腋窝淋巴结活检)符合乳腺癌淋巴结转移,免疫组化结果:ER(-),PR(-),Ki-67(30%+),GATA3(+)。肿块未定位。排除禁忌后行新辅助化疗:于5-17、6-10、7-01、7-22行EC-TH方案(艾达生140mg+CTX940mg)化疗,并于8-13、9-03、9-24、10-15行EC-TH方案(艾素154mg+曲妥珠单抗针456mg)化疗。2019-10-30复查彩超:左侧乳腺内9点钟方向探及0.9x0.9cm的偏低回声团块,边界不清,形态不规则,BI-RADS 6类。遂行乳腺癌根治术,术后病理:(左乳腺改良根治标本)浸润性微乳头状癌(图1b),化疗反应2级(MP评分系统)。肿块免疫组化结果:ER(-),PR(-),Ki-67(30%+),C-erbB-2(3+),AR(-)(图1d、1f)。(左腋窝淋巴结)淋巴结可见乳腺癌(微乳头型)转移(4/21枚),伴轻微化疗后改变:淋巴结中的癌细胞轻度退变,灶性间质纤维化。
图1 病例1乳腺肿块HE及HER2、AR表达,×100。新辅助治疗前后HE(1a、1b);新辅助治疗前后HER2(1c、1d);新辅助治疗前后AR(1e、1f)
  例2,患者女,44岁,入院彩超显示:右乳外上象限探及一枚低回声灶,大小约 6.3x7.0cm,BI-RADS 5类。2019-7-5我院行右乳腺肿块穿刺活检,病理示:(右乳肿块活检)浸润性导管癌(图2a)。穿刺肿块免疫组化结果:ER(-),PR(-),Ki-67(30%+),C-erbB-2(3+),AR(2+,75%)(图2c、2e)。(右腋窝淋巴结活检)符合乳腺癌淋巴结转移,免疫组化结果:ER(-),PR(-),Ki-67(30%+),GATA3(+)。皮肤纹身定位。排除禁忌后行新辅助化疗:TCbHP方案(泰索蒂115Mg,卡铂550mg,赫赛汀432mg/325mg)化疗6次。2019-11-04复查彩超显示:右乳外上象限见低回声区伴多发钙化,范围约3.27x2.68cm,BI-RADS 3类。右侧腋窝较大一枚淋巴结回声,大小约0.6x0.4cm。遂行乳腺癌根治术,术后原瘤床处全部取材,病理示:(右乳腺改良根治标本)瘤床处纤维组织增生,炎细胞浸润,泡沫细胞聚集及钙化,另见2小灶高级别导管内癌残留(直径0.3cm及0.5cm),符合化疗后改变(图2b),化疗反应5级(MP评分系统)。残留导管内癌免疫组化结果:ER(-),PR(-),Ki-67(30%+),C-erbB-2(3+),AR(+,60%)(图2d、2f),基底细胞P63(+),SMA(+),Calponin(+)。(右腋窝)淋巴结18枚均未见癌转移,其中1枚可见化疗后改变:淋巴结内区域有多量组织细胞聚集。
图2 病例2乳腺肿块HE及HER2、AR表达,×100。新辅助治疗前后HE(2a、2b);新辅助治疗前后HER2(2c、2d);新辅助治疗前后AR(2e、2f)
  2.病例分析
  我们展示的2例接受新辅助化疗的乳腺癌病例均为HER2阳性、ER/PR阴性,伴淋巴结转移者,但新辅助化疗后的反应却截然不同。例1,组织学为微乳头亚型,AR阴性,术后化疗反应2级(MP评分系统),区域淋巴结阳性,属于Non-pCR。例2,组织学为非特殊类型,AR强阳性,术后化疗反应5级(MP评分系统),少量高级别DCIS残留,区域淋巴结阴性,按“乳腺癌新辅助化疗后的病理诊断专家共识(2015版)”仍属于pCR。
  3.讨论
  随着抗HER2靶向药物的问世,未发生转移的初治HER2阳性乳腺癌新辅助治疗后的pCR率得到了极大提升,但由于组织学亚型和分子事件不同,Non-pCR率仍有约为50%。病理学诊断无论对HER2阳性乳腺癌患者的化疗前评价和术后化疗评估都有十分重大的意义,大部分研究发现新辅助治疗后病理反应的程度还与患者的预后密切相关。
  结合展示的2个病例和本单位的经验,我们就HER2阳性乳腺癌新辅助治疗患者的病理评估特别探讨以下两点体会:首先是完善化疗前评价。对化疗前的穿刺标本,病理报告应该尽量明确肿瘤的组织学类型和级别,特别注意微乳头状亚型,建议同时标注出其所占比例,以供临床决策。很遗憾对第一例病例,报告医生并未在肿块和淋巴结穿刺的病理诊断中明确提及该组织学亚型,这是值得改进之处。另除必要的免疫标记(如ER/PR/HER-2/Ki67)外,我们强烈建议所有患者加做AR。Momoko等的研究提示,在HER2阳性乳腺癌中,ER和AR是治疗效果的有效预测因子,AR阳性者较ER阳性有更好的治疗反应。我们这2例HER2阳性乳腺癌患者的新辅助化疗结果也符合这一研究理论。我们可以筛选出这一类AR阴性和/或微乳头型的HER2阳性乳腺癌患者,通过更有效的临床与病理联系,给类似患者施以更强的新辅助化疗方案,提高其pCR率。
  其次是化疗疗效病理评估。MP评估系统方便实用,是目前国内最常用新辅助化疗病理评估系统,该系统将化疗前粗针穿刺标本与化疗后手术标本进行比较,主要针对新辅助化疗后残余肿瘤的细胞丰富程度进行评估。但我们在使用过程中也遇到了很多问题,比如例一,根据浸润癌细胞丰富程度轻度减少,故评为2分,但结合影像学,肿瘤总体积退缩>50%,评分似有过低嫌疑。再如例二,因原肿瘤瘤床部位已无浸润癌细胞,评为5分,但因有高级别DCIS残留,这种情况是否等同于pCR尚有不同意见。该系统其他不足之处2015版共识也有枚举。即将发表的新辅助病理评估专家共识(2020版)详细介绍了RCB(Residual Cancer Burden,残余肿瘤负荷)系统,该系统纳入了更多的评估参数,需要评估乳腺原发灶残余肿瘤范围、残余肿瘤的细胞密度、原位癌所占比例、阳性淋巴结枚数和淋巴结残余转移癌的最大径。我们可根据实际情况选择一种病理评估系统对乳腺癌的新辅助治疗疗效进行评估。当两种评估系统对同一患者的复发风险评估不一致时,有研究建议以更高风险为准。
  总之,病理在乳腺癌新辅助治疗过程中起着十分关键作用,精准完善的化疗前评价,准确的术后化疗疗效评估对指导临床实践,判读预后意义重大,我们要持续精进,多进行临床病理沟通,求同存异,找到最佳解,为真正实现个体化治疗共同努力。
  参考文献
  1. 中国乳腺癌新辅助治疗专家组. 中国乳腺癌新辅助治疗专家共识(2019年版). 中国癌症杂志, 2019, 29(5): 390-400.
  2.《乳腺癌新辅助化疗后的病理诊断专家共识》编写组. 乳腺癌新辅助化疗后的病理诊断专家共识(2015年版). 中华病理学杂志, 2015, 44(4): 232-236.
  3. Gianni L, Pienkowski T, Im YH, et al. 5-Year analysis of neoadjuvant pertuzumab and trastuzumab in patients with locally advanced, inflammatory, or early-stage HER2-positive breast cancer (NeoSphere): a multicentre, open-label, phase 2 randomised trial. Lancet Oncol, 2016;17(6):791-800.
  4.Momoko A, Rin Y, Hironori K, et al. Comparison of Biomarkers for Predicting Therapeutic Effects in HER2-Positive Breast Carcinomas. Mod Pathol, 2020, 33(Supp 2): 97-98.
  5. von Minckwitz G, Huang CS, Mano MS, et al. Trastuzumab emtansine for residual invasive HER2-positive breast cancer. N Engl J Med, 2019,380(7):617-628.

责任编辑: 奶糖
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