乳腺癌新辅助治疗及其病理评估

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  编者按:新辅助治疗作为目前恶性肿瘤治疗的一种治疗手段日益得到了临床的广泛应用,该治疗方法最早应用于乳腺癌中,并随着临床应用而不断得到完善和发展。乳腺癌新辅助治疗不仅可以观察到肿瘤细胞对化疗药物治疗的效果,而且可以将肿瘤缩小,提高手术完全切除的成功率,增加保乳治疗的机会。2020年春节期间,NMPA批准了恩美曲妥珠单抗用于接受了紫杉烷类联合曲妥珠单抗为基础的新辅助治疗后仍残存侵袭性病灶的HER2阳性早期乳腺癌患者的辅助治疗,临床对新辅助治疗的病理评估准确性的需求变得尤为迫切。虽然《新辅助化疗后病理评估专家共识》在2015年已经发布,但目前国内对乳腺癌新辅助治疗的病理评估的临床实践还存在较大差异,为此,91360智慧病理网邀请国内相关单位专家,通过病例展示的形式介绍他们的经验和建议,以便更好地促进我国乳腺癌新辅助治疗临床和病理诊断的规范化处理。本期特邀请齐鲁医院病理科高鹏教授、 邢爱艳教授和陈旭教授分享他们单位的病例及相关经验。
乳腺癌新辅助治疗及其病理评估
齐鲁医院病理科 高鹏 邢爱艳 陈旭
  乳腺癌新辅助治疗(neoadjuvant chemotherapy,NACT)是指针对无远处转移的患者在手术治疗或手术加放疗局部治疗前进行的全身系统性化疗,是相对于手术治疗或局部治疗后继而辅助化疗而言的。新辅助治疗,目前在乳腺癌治疗中应用较为广泛。关于新辅助治疗的适应证,目前的国际共识认为所有需要进行辅助化疗的乳腺癌都可以给予新辅助治疗。2019年中国临床肿瘤学会乳腺癌诊疗指南认为满足以下条件之一者可选新辅助治疗:1)肿块较大(直径>5cm);2)腋窝淋巴结转移;3)三阴性乳腺癌;4)HER-2阳性乳腺癌;5)有保乳意愿,但肿瘤大小与乳房体积比例大难以保乳者。新辅助治疗的优点:一方面可以缩小肿瘤体积,使患者获得手术机会;另一方面通过对化疗前后样本的化疗效果评估,获得药物敏感性信息,以便指导后续治疗。及时、规范的疗效评估是新辅助治疗的基础及实施保障。在新辅助治疗进行期间应重视早期疗效的评估和判断,以疗效为导向制定后续治疗的决策,尤其是对于新辅助治疗期间疗效欠佳的患者,规范的早期疗效评估尤为重要,需尽早发现这部分患者,进而调整相应的治疗策略。病理学作为金标准,其评估结果能够帮助临床医师更加准确地判断患者病情并制定诊疗方案。拟公布的新辅助治疗病理评估专家共识(2020版),为如何更好地开展新辅助治疗评估指明了方向。
  齐鲁医院乳腺癌的年手术量800余例,近年来,每年行新辅助治疗并手术治疗的乳腺癌样本年均100例左右。新辅助治疗效果主要是通过Miller-Payne分级(MP分级)进行病理评估。
  1  病例介绍  例1,患者女,59岁。查体:右乳未触及明显肿块,右腋窝触及一4cm×3cm质硬肿块,边界不清,活动度差。在超声引导下行肿块微创旋切活检术,病理结果示(右乳)浸润性导管癌,组织学II级(图1),免疫组化(浸润癌):ER(-),PR(-),Her-2(0),Ki67阳性率约30%。给予ET方案化疗6周期后13天,行右乳腺癌改良根治术+右腋窝淋巴结清扫术。术后病理结果显示乳腺增生并导管扩张,查见少许高级别导管内癌,MP分级5级(图2),乳头及底切线未查见癌,腋窝淋巴结17枚、第二组淋巴结6枚、第三组淋巴结3枚均未查见转移癌。免疫组化(导管内癌):ER(3+,95%),PR(3+,95%),Her-2(2+),FISH 检测结果为阴性,Ki67阳性率约5%。
图1  新辅助治疗前右乳肿块活检为浸润性导管癌,组织学II级。HE×200
图2 新辅助治疗后瘤床内见少许高级别导管内癌,MP分级5级,HE×100
  例2,患者女,30岁,左乳明显水肿一月余,查体:左乳水肿范围约24cm×15cm,皮肤呈橘皮样改变,乳头明显内陷。在超声引导下行左乳肿块核芯针穿刺术,病理结果示(左乳)浸润性导管癌,组织学III级(图3),免疫组化结果:ER(-),PR(-),Her-2(3+),Ki67阳性率约60%。给予ET方案化疗4周期转TCbH方案4周期后11天,行左乳腺癌改良根治术+左腋窝淋巴结清扫术。术后病理结果为(左乳)浸润性导管癌,组织学III级,伴有高级别导管内癌(约占30%),MP分级2级(图4),肿瘤多灶性分布,大者切面积1.8cm×0.5cm,乳头及底切线未查见癌,脉管内查见癌栓,腋窝淋巴结呈(15/26)转移,第二组淋巴结呈(1/7)转移,第三组淋巴结呈(0/2)转移。免疫组化结果:ER(-),PR(-),Her-2(3+),Ki67阳性率约70%。
图3  新辅助治疗前左乳肿块活检示浸润性导管癌,组织学III级。HE×100
图4  新辅助治疗后左乳根治性手术切除标本示浸润性导管癌,组织学III级,MP分级2级, HE×200
  2  讨论
  乳腺癌新辅助治疗效果评估需要临床与病理的密切结合,两者相辅相成,缺一不可。病理医师在新辅助治疗疗效评估中具有关键且不可替代的作用。
  术前,建议临床医生对拟行新辅助治疗病例进行多点穿刺,并对瘤床部位进行定位或范围标记,以便术后评估和规范取材。术前病理诊断报告应体现肿瘤的病理类型、组织学分级及免疫组化(ER、PR、Her-2、Ki67)结果,为临床化疗方案的选择提供参考。术后,建议临床医生告知新辅助治疗的治疗方案、临床和影像学意见、腋窝淋巴结状态、是否保乳及标本切缘情况,以便病理医生根据瘤床定位或标记进行充分、准确和规范取材。
  新辅助治疗后标本的病理评估是新辅助治疗效果评估中至关重要的一环,评估内容应至少包括原发灶、淋巴结、残余脉管内肿瘤及保乳标本切缘情况等方面。
  1. 原发灶的病理改变:残余癌组织表现为纤维间质内散在的条索状、巢状或单个的肿瘤细胞,有时未见浸润癌细胞残余,但存在导管原位癌。肿瘤细胞学改变包括:坏死、退变的奇异型巨核或多核瘤巨细胞、细胞核增大;肿瘤细胞胞质嗜酸性变、空泡化。间质纤维化或纤维黏液样间质,伴有多少不等的淋巴细胞、组织细胞、异物巨细胞浸润。可见含铁血黄素沉着,部分可形成胆固醇结晶。
  2. 淋巴结病理评估:新辅助治疗导致的组织学改变同样可见于淋巴结,根据不同的反应性可分为四类:第一类是淋巴结中有转移癌,且伴有治疗后改变;第二类是有转移癌,但缺乏治疗后改变;第三类是淋巴结中未见转移癌细胞,但可见治疗后改变。第四类是未见转移癌细胞,且缺乏治疗后改变。新辅助治疗后淋巴结状态是影响患者预后的重要因素,伴有治疗反应的淋巴结数量与患者术后腋窝辅助放疗决策相关。
  3. 残余脉管内肿瘤评估:新辅助治疗后未见原发灶肿瘤、仅残余乳腺脉管内肿瘤应如何评估尚存争议。结合本院实际情况,建议至少在术后病理诊断报告中明确是否存在残余脉管内肿瘤以给予临床一定指导意义。
  4. 保乳标本切缘评估:描述切缘实际情况,如切缘2mm以内有无肿瘤细胞等。
  病理诊断报告应对新辅助治疗后标本的病理评估进行描述,并至少体现肿瘤类型、组织学分级、肿瘤大小、MP分级(或其他系统)、切缘、淋巴结及免疫组化(ER、PR、Her-2、Ki67)结果等。
  目前,新辅助治疗效果的病理评估中,应用最广泛的是MP分级系统。MP分级简单易行,但具有局限性,比如其仅评估原发灶。而残余肿瘤负荷(Residual Cancer Burden,RCB)评估系统相对繁琐,但其评估更加全面且具有可重复性,其推广仍有待于进一步提高。
  除病理评估外,现阶段临床常用的还有临床触诊与影像学(乳腺超声、钼靶、磁共振等)结合的方式。关于影像学评估频率,有专家建议每两个化疗周期进行1次。我院采用的是,新辅助治疗首次化疗前、末次化疗后(手术前)进行磁共振、钼靶评估;乳腺超声由于其无创、无辐射、廉价,每个周期均进行超声检查。近年来,非侵入性方式包括液体活检、循环肿瘤细胞(CTC)、循环游离DNA(ctDNA)和外泌体(exosome)在早期筛查、实时监控、治疗反应、判断预后等方面展现了应用前景,为新辅助治疗的评估提供了新思路。病理评估在新辅助治疗疗效评价系统中最具有权威性,当影像学及其它临床评估不确定的时候,再次穿刺活检可发挥病理金标准的地位,为临床治疗提供可靠依据。
  参考文献:
  1.Derks MGM, van de Velde CJH. Neoadjuvant chemotherapy in breast cancer: more than just downsizing. Lancet Oncol, 2018, 19(1):2-3.
  2.Zhu Q, Tannenbaum S, Kurtzman SH, ,et al. Identifying an early treatment window for predicting breast cancer response to neoadjuvant chemotherapy using immunohistopathology and hemoglobin parameters. Breast Cancer Res, 2018, 20(1):56.
  3.邵志敏, 江泽飞, 李俊杰, et al. 中国乳腺癌新辅助治疗专家共识(2019年版)[J]. 中国癌症杂志, 2019(5).
责任编辑: 奶糖
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