乳腺癌新辅助治疗pCR与non-pCR病例讨论及病理评估问题探讨

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  编者按:新辅助治疗作为目前恶性肿瘤治疗的一种治疗手段日益得到了临床的广泛应用,该治疗方法最早应用于乳腺癌中,并随着临床应用而不断得到完善和发展。乳腺癌新辅助治疗不仅可以观察到肿瘤细胞对化疗药物治疗的效果,而且可以将肿瘤缩小,提高手术完全切除的成功率,增加保乳治疗的机会。2020年春节期间,NMPA批准了恩美曲妥珠单抗用于接受了紫杉烷类联合曲妥珠单抗为基础的新辅助治疗后仍残存侵袭性病灶的HER2阳性早期乳腺癌患者的辅助治疗,临床对新辅助治疗的病理评估准确性的需求变得尤为迫切。虽然《新辅助化疗后病理评估专家共识》在2015年已经发布,但目前国内对乳腺癌新辅助治疗的病理评估的临床实践还存在较大差异,为此,91360智慧病理网邀请国内相关单位专家,通过病例展示的形式介绍他们的经验和建议,以便更好地促进我国乳腺癌新辅助治疗临床和病理诊断的规范化处理。本期特邀请中山大学附属第一医院病理科石慧娟教授和李辉教授,以及中山大学附属第一医院甲乳外科林颖教授分享她们单位的病例及相关经验。
乳腺癌新辅助治疗pCR与non-pCR病例讨论及病理评估问题探讨
中山大学附属第一医院病理科 石慧娟 李辉
中山大学附属第一医院甲乳外科 林颖
  自1998年首次报道了NSABP-B18的结果至今,20年的时间见证了新辅助治疗理念的更替。早期的新辅助治疗采用与辅助治疗相同的治疗方案,能够增加降期保乳率,获得药物敏感性和预后信息,但是并不能改变总体人群的生存与预后。
  2005年的荟萃分析显示不同研究中病理完全缓解(pCR)率从4%至29%不等,由此拉开了新辅助治疗“追求pCR”的第二乐章。2014年初柳叶刀杂志对12个国际多中心临床研究的11955例新辅助治疗患者进行pooled分析,结果显示HER2阳性型和三阴型乳腺癌pCR与无事件生存显著相关。pCR一直是大多数新辅助治疗临床研究的主要研究终点。针对三阴型和HER2阳性型,各种临床研究层出不穷,期望能够提高pCR率以改善生存。HER2阳性的双靶方案,NeoALTTO、NSABP B41、CHER-LOB均在曲妥珠单抗基础上加入拉帕替尼,20%的绝对pCR增幅未能带来统计学意义的生存获益;Neosphere曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗也未能带来明显生存获益。三阴型在紫杉蒽环基础上加入铂类也进行了类似探索。2014年柳叶刀杂志的pooled分析显示:从临床试验水平,获得更高pCR率的研究方案人群未必获得更长生存获益。此时,pCR的追逐遭遇滑铁卢,令学者们反思应该更加理性看待pCR。
  2017年的CREATE X研究,2018年的KATHERINE研究成功赋予新辅助治疗的pCR新的使命。两个研究的设计有异曲同工之妙,均选择标准新辅助治疗筛选后non-pCR的早期乳腺癌患者(前者为HER2阴性乳腺癌,后者为HER2阳性乳腺癌),通过后续辅助强化IDFS风险显著降低分别为6.5%和11.3%,证实新辅助治疗后non-pCR可作为后续辅助强化的标杆,由此改善总体人群的生存和预后。笔者所在单位中山大学附属第一医院,在2016年至2019年4年间,2-3期乳腺癌新辅助治疗总体比例分别为17.6%,18.9%,27.8%和34.8%,其中三阴型和HER2阳性型的2-3期乳腺癌新辅助治疗比例则分别达到了20.6%,24.4%,39.9%和47.9%。总pCR率约20-30%,HER2阳性型采用双靶治疗后pCR率可达到40%。正如黑格尔在《逻辑学》中论述的辩证法的否定之否定规律,经过20年的起起伏伏,新辅助治疗找到了正确的方向,新辅助治疗的目标不再局限于服务手术,更着眼于未来的长期生存;pCR定义为ypT0 ypN0 或 ypT0/Tis ypN0能更好预测长期预后,pCR也终于为自己正言。
  与此同时,笔者深深感到,临床新辅助治疗的开展和pCR的重要性也向我们病理医师提出了新的挑战。持续学习国内外新的指南、共识,在一个个真实病例的实践工作中,仍然不可避免地存在病理评估的实际问题。下面以一个新辅助治疗后pCR的病例和一个non-pCR的病例供讨论及探讨。
  1  病例介绍
  病例1:患者女,48岁,无意中发现右乳肿物,渐渐增大,伴有局部皮肤发红、瘙痒,无皮肤破溃,2018年7月3日超声显示右乳腺单个病灶,位于内上、内下、外下象限,范围66×32×66mm,低回声,形态不规则,边界不清,血流稀少,右侧腋窝可见多个肿大淋巴结,大小6-24mm,考虑右侧乳腺癌(BI-RADS 5类)。右侧腋窝肿大淋巴结,考虑反应性可能性大。2018年7月4日乳腺钼靶显示右乳腺中部象限见不规则团片影,范围约为 43×22mm,双侧腋窝未见增大淋巴结。右乳腺中部腺体致密并恶性钙化,考虑乳腺癌可能大,建议MRI进一步检查了解病变范围(BI-RADS 5类)。于2018年7月5日行乳腺肿块空芯针穿刺活检并放置金属标志物(图1a),病理诊断:(右)乳腺浸润性导管癌,免疫组化:癌细胞ER(-),PR(-),HER2(3+),Ki-67约50%(+)。右腋窝淋巴结空芯针穿刺活检:符合乳腺癌淋巴结转移。免疫组化:癌细胞ER(-),PR(-),HER2(3+),Ki-67约40%(+)。2018年7月16日乳腺MRI提示右乳肿块占据上象限及部分下象限,大小约83×40×95mm,肿块边界不清,T1WI为等信号,T2WI压脂为不均匀稍高信号,增强后明显不均匀强化,增强时间-信号曲线为平台、流出型;右乳上述肿块内后方局部与胸壁分界不清楚。右侧腋窝可见多个增大的淋巴结,较大者大小约13×11mm。右乳腺巨大肿块,以上象限为著,考虑乳腺癌,右乳乳头、乳晕浸润,病变局部与后方胸壁分界欠清,未除外累及胸壁(BI-RADS 5类)。右侧腋窝多发淋巴结肿大,考虑转移。
  新辅助治疗方案:根据2018年NCCN指南,HER2阳性乳腺癌的新辅助治疗推荐曲妥珠单抗联合化疗。患者于2018年7月12日,7月30日,8月17日及9月1日接受EC方案化疗4程;9月19日,10月21日,11月12日及12月6日序贯TH(赫赛汀首剂440mg后续330mg  + 泰索帝 150mg  Q3W)方案新辅助治疗4程,共8程,过程顺利。化疗期间予以集落刺激因子预防性升白细胞。
  新辅助治疗后,12月15日超声评估肿物明显缩小,显示右侧乳腺病灶位于12点钟方向距乳头12mm,单个,范围约20mm×7mm(图1b)。双侧腋窝未见异常肿大淋巴结。2018年12月18日患者在全麻下行“右侧乳腺癌改良根治术,右乳房切除术+腋窝淋巴结清扫”,术后行曲妥珠单抗靶向治疗维持一年。新辅助治疗后乳腺标本病理结果:经充分取材及补取,镜下见(右)乳腺组织间质内大片纤维化伴黏液样变(图1c)、泡沫细胞聚集伴多核巨细胞反应,并可见小灶钙化(图1d)。未见浸润癌细胞,可见小灶中级别导管原位癌(图1e),Miller-Payne 5级。免疫组化:原位癌细胞ER(-),PR(-),HER2(3+),Ki-67约3%(+)。(右腋窝淋巴结)淋巴结未见癌(0/12),其中1枚淋巴结伴治疗后改变(图1f)。
图1:病例1新辅助治疗后乳腺标本肿瘤定位(1a,红箭头尖端为小金属夹);术前超声评估肿物明显缩小(1b);镜下瘤床HE(1c、1d);残留原位癌(1e);淋巴结治疗后反应(1f)
  病例2:患者女,60岁,体检发现左乳肿物,位于外上象限,当时患者未予重视,此后肿物进行性增大,外院乳腺彩超显示左侧乳腺实性结节,性质待查,考虑癌?符合BI-RADS 4B类。左侧腋窝淋巴结增大(转移性?)。我院2018年8月23 日乳腺超声显示左侧乳腺病变两灶,位于2点钟,距乳头约6cm,大小分别为24×12×17mm及24×11×13mm,低回声,伴细小钙化,形态不规则,血流较丰富。左侧腋窝可见多个淋巴结回声,大小5-24mm,低回声,淋巴结结构消失,边界清楚,血流丰富。左侧乳腺病变考虑癌,BI-RADS 5类。左侧腋窝淋巴结考虑转移性。在超声引导下行乳腺肿块空芯针穿刺(图2a,图2b):左乳两个肿块分别穿刺送检,均为乳腺浸润性导管癌。免疫组化:癌细胞ER(-),PR(-),HER2(3+),Ki-67约50%(+)。左腋窝淋巴结空芯针穿刺活检:符合乳腺癌淋巴结转移。免疫组化:癌细胞ER(-),PR(-),HER2(3+),Ki-67约50%(+)。
  新辅助治疗方案:患者于2018年8月31日,9月18日,10月10日及11月1日接受EC方案化疗4程;11月22日,12月13日,2019年1月3日及1月22日序贯TH(赫赛汀首剂480mg后续360mg  + 多西他赛 160mg  Q3W)方案新辅助治疗4程,共8程,过程顺利。
  新辅助治疗后,2018年12月13 日超声评估肿物进一步缩小,疗效评估为PR:左侧乳腺病变两灶,位于2点钟,距乳头约6cm,大小分别为11×5×8mm及9×5×7mm,低回声,伴多发钙化,形态不规则,血流较丰富。双侧腋窝未见异常肿大淋巴结。2019年2月18 日在全麻下行“左侧乳腺癌改良根治术,左乳房切除术+腋窝淋巴结清扫”,术后行曲妥珠单抗靶向治疗维持一年。新辅助治疗后乳腺标本病理结果:(左)乳腺浸润性导管癌,2级(腺管形成3分,核级2分,核分裂像1分,总分6分)(图2c),可见残留单个浸润癌灶,最大径约1.1cm,伴导管原位癌(约占10%,中核级,可见粉刺样坏死,未见钙化)。未见明确脉管内肿瘤。间质见纤维化、黏液样变、淋巴细胞浸润及小灶钙化,符合乳腺癌治疗后改变(图2d),Miller-Payne 3级。乳头真皮内见小灶坏死伴钙化、组织细胞反应,未见癌。免疫组化:癌细胞ER约5%弱(+),PR(-),HER2(3+),Ki-67约60%(+)。(左腋窝淋巴结)淋巴结未见癌(0/14),无治疗后改变。
图2:病例2新辅助治疗前乳腺肿块空芯针穿刺(2a示癌细胞丰富区,2b示癌细胞较稀疏区);新辅助治疗后乳腺标本示残留浸润癌及治疗后反应(2c、2d)
  2  病例分析
  两个病例均为原发性HER2阳性乳腺癌,伴腋窝淋巴结转移癌,其中病例2为多灶性肿瘤。经过新辅助治疗(抗HER2靶向治疗联合化疗),两个病例的腋窝淋巴结均未见转移癌,其中病例1淋巴结伴治疗后改变;病例1获得pCR,可见残留少许导管原位癌,病例2为non-pCR,但仅见残留一灶最大径约1.1cm的浸润癌,Miller-Payne 3级。病例2在新辅助治疗期间常规每2~4个周期行影像学(超声造影或MRI)动态评估,患者对新辅助治疗有反应,虽然不如病例1的疗效,但并非无反应更没有进展,通过监测可观察到肿瘤呈持续缩小改变,因此未更改化疗方案及考虑提前停止新辅助治疗等,仍然在完成了8个疗程治疗后,再进行手术治疗。当时根据2018年NCCN指南,HER2阳性乳腺癌的新辅助治疗推荐曲妥珠单抗联合化疗,因此后续治疗采用曲妥珠单抗靶向治疗维持一年。而根据最新的研究,尤其在2019年下半年,帕妥珠单抗已纳入我国医保,我们目前对于HER2阳性乳腺癌患者,可采用曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗双靶方案,若新辅助治疗后non-pCR,后续推荐T-DM1(已于2020年1月获得NMPA批准)。
  3  讨论
  3.1  肿瘤定位   为避免治疗后肿瘤退缩难以辨认瘤床,应在新辅助治疗前对肿瘤进行标记。金属标记物或皮肤标记这两种方法笔者单位都有采用,以前者为优选。金属标记物于新辅助治疗前空芯针穿刺活检时放置于肿瘤部位,除了手术医生,病理取材医生也往往可得到有效的示踪,对新辅助治疗后乳腺标本进行有的放矢的取材,有助于达到取材规范化。而皮肤标记更多的是对手术医生起到示踪作用,实际手术切除的皮肤面积往往小于治疗前标记的皮肤面积,即病理科收到的乳腺标本皮肤表面常已无标记可示踪,若未能在标本中寻找到明确的肿瘤或瘤床,与盲取无异,常需要反复补取材。为改善此问题,我们与临床医生沟通,请临床医生在术中对肿瘤所在部位用缝线标记,帮助取材医生明确肿瘤定位。手术医生即使同样未能寻找到明确的肿瘤或瘤床,但根据皮肤标记加影像学提示,比病理医生获得的信息要丰富得多,在大多数情况下,这一方法是行之有效的。病例1采用金属标记物定位,示踪较明确,取材范围更为可控,确定取到的是原肿瘤主体位置,当镜下观察到大片纤维化瘤床,少许DCIS,未见浸润癌细胞,诊断医生也更为有信心。病例2采用皮肤标记定位,由临床医生在术中对肿瘤部位增加缝线标记,由于该例是多灶性肿瘤,有两个肿瘤病灶,若无缝线标记帮助示踪,取材医生辨别和区分两个肿瘤部位的难度较大。对缝线标记区域的充分取材,也有助于明确做出仅余一个浸润癌灶的诊断。由于费用等原因在金属标记夹尚未普及的现状下,皮肤标记同样适用,建议病理医生与临床医生沟通请他们协助在新辅助治疗后乳腺标本上给予较明确的瘤床标记,帮助指导取材,目的是尽可能地避免遗漏non-pCR,作出更精准的病理评估,以利患者后续辅助治疗方案的选择,争取更好的预后。
  3.2  病理评估系统   目前已知的新辅助治疗病理评估系统有十几个,常用的如Miller-Payne(MP)系统、RCB评估系统和AJCC ypTNM分期等。由于大多数研究发现新辅助治疗后病理反应的程度与患者的预后密切相关,应对新辅助治疗后病理反应进行准确的病理评估和报告。但在工作中,采用哪个病理评估系统合适?似乎没有绝对权威的推荐建议,事实上各评估系统也各有优点和弊端。笔者认为可在对几种评估系统深入学习了解的基础上,结合本单位可操作性,选择使用一种评估系统,并与临床医生一起达成共识,毕竟病理评估最重要的落点,始终是为了传递给临床准确的信息,以利患者下一步治疗方案的选择。我们通常使用的也是国内病理界常用的MP系统,评估方法相对简捷,判读标准也容易达成同事间的共识,但实际应用中确实存在问题,主要集中在①MP系统不包括腋窝淋巴结的评估,这一点在熟悉标准之后,注意按规范评估淋巴结可以解决;②MP系统比较的是新辅助治疗前空芯针穿刺标本和治疗后的手术标本,主要观察要点为肿瘤细胞的丰富程度。当肿瘤(包括空芯针穿刺标本和治疗后的残留肿瘤)中癌细胞密度分布不均时,评估存在困难,空芯针穿刺标本还可能由于取材有限或肿瘤异质性,并不能代表新辅助治疗前肿瘤细胞的丰富程度。病例2的空芯针穿刺标本中可见浸润癌细胞密度分布不均,如图2a和2b,应该用细胞密集区还是稀疏区亦或平均值与残留肿瘤细胞密度作比较?标准不明确。我们还有遇到残留肿瘤细胞密度高于空芯针穿刺标本中肿瘤细胞密度的病例;③MP系统的分级标准清晰,1级几乎无反应,5级无浸润癌残留,其余3级的截断值为30%和90%两个数字,范围大,大多数情况下较容易给出明确且一致的分级,但若浸润癌细胞减灭量刚好落在30%左右,又可能会在诊断时纠结一番。病例2的MP分级,若用残留肿瘤细胞丰富区密度与空芯针穿刺标本相比较,浸润癌细胞减灭比例似乎少于30%,为MP 2级;但是否需要考虑到肿瘤总体当量的缩小?标准中没有明确提及。笔者认为该例新辅助治疗前是两个浸润癌病灶,治疗后仅存的一个浸润癌病灶直径也有明显缩小,若这个问题考虑在内,则浸润癌细胞减灭量在30%~90%之间,为MP 3级。这样的问题非常实际,但笔者认为更实际且更为重要的是,需要通过整个病理报告内容传递给临床该病例真实的化疗反应情况,必要时可以与临床医生及时沟通,使临床医生通过阅读病理报告等能完全接收到病理医生传达的信息。因此对于病例2,我们可能并不需要纠结评估为MP 2级还是3级,重点为在报告中体现出该患者的治疗反应是有限的、部分缓解的,无论是从残留肿瘤当量、淋巴结状态,还是Ki-67值。所有与预后相关的要素都应该在报告中体现供临床参考,而不仅仅是关注评估系统最终给出的一个评分或分级。
  3.3  病理评估的价值   整个新辅助治疗流程的顺利开展,患者得以精准诊断和精准治疗,离不开团队的力量,超声、放射、病理、放疗、介入等科室需要与乳腺外科精诚合作,尤其影像评估贯穿着新辅助治疗的始终,不仅是新辅助治疗前的评估,治疗周期中的评估疗效也十分重要,但影像学层面的判断有其客观局限性,病例1和病例2在新辅助治疗后进行术前评估时,超声均显示尚有病灶存在,与继往检查结果对比,肿瘤在持续缩小,影像学能提示治疗是否有效,但难以判断治疗后残留的病灶是否为残留肿瘤,还是已全部被纤维化取代。确定有残留肿瘤及评估疗效要素,都只能依赖病理诊断,通过病理评估,病例1为pCR无浸润癌残留,而病例2为non-pCR。病理医生应清楚自身在新辅助治疗流程中的关键且不可替代的作用,意识到准确评估新辅助治疗后乳腺标本对于患者的价值所在,继而为之不断努力。
  参考文献:
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责任编辑: 奶糖
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