JAMA子刊 | 应用bTMB作为NSCLC免疫治疗生物标志物的探索

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  肿瘤突变负荷(TMB)被定义为每百万碱基中被检测出的,细胞基因编码错误、碱基替换、基因插入或缺失错误的总数。就预测癌症免疫治疗的疗效而言,TMB是目前免疫治疗最具潜力的疗效预测标志物之一。但是,很多晚期NSCLC患者无法获得组织标本,不能进行TMB检测,之前,在b-F1RST研究中,研究人员开发了基于外周血检测TMB的方法(bTMB),前瞻性地评估b-TMB作为阿特朱单抗一线治疗NSCLC疗效预测标志物的可行性。结果表明,高bTMB组患者PFS、OS和ORR的获益更加明显。
  此外,肿瘤是复杂的,在不同的组织中具有空间异质性(单个活检样本的突变表达可能和释放入血液的ctDNA表达有显著差异),而bTMB可以避免这种异质性,是一个综合指标。从这一点上看,bTMB有优势。但是,ctDNA检测的可靠性仍然存在争议,因此,需要更多的研究支持bTMB作为预测癌症免疫治疗疗效的标志物。
  2019年2月28日,JAMA子刊《JAMA Oncology》上刊登的一篇文章探索了TMB的全面基因组测序(CGP)的最佳多基因测序大小和算法,评估基因面板(panel)的可靠性,以验证bTMB作为免疫治疗的生物标志物的临床可行性。研究人员设计了一种名为NCC-GP150的panel,结果表明,通过NCC-GP150估算的bTMB与WES计算的组织肿瘤突变负荷(tTMB)之间具有很好的相关性,可以作为预测NSCLC患者接受抗PD-1和抗PD-L1治疗的临床获益的潜在生物标志物。
  评估在非小细胞肺癌患者中,应用新一代肿瘤基因测序将血肿瘤突变负荷作为免疫治疗的潜在生物标志物
  重要性
  通过全外显子组测序(WES)或 全面基因组测序(CGP)得到的肿瘤突变负荷(TMB),与免疫治疗的应答相关。但是,血液中循环肿瘤DNA而估算的TMB(bTMB)是否与免疫治疗的结局有关,目前仍有待探索。
  目的
  探索用于估算TMB的CGP的最佳多基因测序大小和算法,评估基因面板(panel)的可靠性,以验证bTMB作为免疫治疗的生物标志物的临床可行性。
  设计、背景和参与者
  在这项队列研究中,设计了一种名为NCC-GP150的CGP,应用癌症基因组图谱数据库对其进行了验证。在48名晚期NSCLC患者的血液和组织样本中,评估应用NCC-GP150估算的bTMB与应用WES测定的组织TMB(tTMB)之间的相关性。应用一个由50名晚期NSCLC组成的独立队列,来确定是否可以应用通过NCC-GP150估算的bTMB来鉴别可从抗程序性细胞死亡1(抗PD-1)和抗程序性细胞死亡配体1(抗PD-L1)治疗中获益的患者。该研究于2016年7月19日至2018年4月20日进行。
  主要结局和指标
  评估NCC-GP150估算的bTMB与WES计算的tTMB之间的Spearman相关系数。评估bTMB水平与无进展生存期、抗PD-1和抗PD-L1治疗的应答之间的关联性。
  结果
  本研究应用2个独立的NSCLC患者队列(队列1:48名患者;平均[SD]年龄为60 [13]岁;女性有15名[31.2%];队列2:50名患者;平均[SD]年龄为58 [8]岁;女性有15名[30.0%])。研究表明,CGP(包含150个基因)与WES估算的TMB具有稳定的相关性(中位r^2 = 0.91;四分位距0.89-0.92),特别是在含有同义突变时(中位r^2 = 0.92;四分位距0.91-0.93),通过NCC-GP150测序估算的TMB与通过WES估算的TMB,比大多数150-基因panels相关性更高。通过NCC-GP150估算的bTMB与WES计算的tTMB之间具有很好的相关性(Spearman相关系数=0.62)。在抗PD-1和抗PD-L1治疗队列中,bTMB≥6与无进展生存期延长有关(HR,0.39;95%CI, 0.18-0.84;Log-rank对数秩P = .01),与客观应答率更高有关(bTMB≥6:39.3%;95% CI, 23.9%-56.5%;bTMB <6:9.1%;95% CI, 1.6%-25.9%;P = .02)。
  结论和意义
  结果表明,此研究建立的NCC-GP150用于估算bTMB是可行的,可以作为预测NSCLC患者接受抗PD-1和抗PD-L1治疗临床获益的潜在生物标志物。
责任编辑: 夢奕新
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