乳腺癌患者雌孕激素受体检测的临床意义 美国临床肿瘤学会/美国病理学会指南更新

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  编译者按:乳腺癌雌、孕激素受体的检测对于乳腺癌患者的内分泌治疗具有重要的指导价值。自从2010年由ASCO/CAP对ER和PgR检测发布指南后,近10年的时间内对于乳腺癌ER和PgR检测有了新的认识,为此,ASCO/CAP于2019年对乳腺癌ER和PgR检测指南进行了更新。为了让国内临床医生尤其是病理医师能够及时掌握指南中更新的内容及变化,我们特别对指南中的主要内容进行了编译,其他内容可阅读原文。由于水平有限,文中有不当之处恳请批评指正。
  目的:更新美国临床肿瘤学会/美国病理学会乳腺癌雌激素受体(ER)和孕激素受体(PGR)检测指南的主要建议。
  方法:召开了一个多学科的国际专家小组,通过系统回顾医学文献来更新临床实践指南的建议。
  建议:专家小组继续推荐通过有效的免疫组织化学方法对浸润性乳腺癌进行雌激素受体检测,作为预测哪些患者可能从内分泌治疗中获益,为此不建议进行其他分析。1%~100%肿瘤细胞核阳性的乳腺癌标本应解释为ER阳性。
  然而,专家小组承认,对于ER染色阳性的细胞比例为1%至10%的患者,内分泌治疗对肿瘤的获益数据有限。具有这些结果的样本应使用新的报告类别(ER低阳性)进行报告,并提供推荐意见。如果小于1%或0%的肿瘤细胞核有免疫反应,则认为样本为ER阴性。为保证ER染色结果低或无的样本的准确表达、解释和报告,该建议的其他策略包括建立实验室特定的标准操作程序,描述实验室用于确认/判断结果的其他步骤。对于染色为0%至10%的病例,应报告对照的表达。类似的原则也适用于PR检测,它主要用于ER阳性癌症的预后判断。建议对导管原位癌(DCIS)进行ER检测,以确定内分泌治疗降低未来乳腺癌风险的潜在益处,而对DCIS进行PR检测则被认为是可选择的。欲了解更多信息,请访问www.asco.org/Break-Cancer-Guiders。
  基线——乳腺癌的雌激素和孕激素受体检测:美国临床肿瘤学会/美国病理学会指南更新
  指南问题
  1.确定内分泌治疗潜在获益的最佳质量保证(QA)、组织处理、评分系统和报告是什么?
  2.可以保证免疫组织化学(IHC)分析的最佳表达、解释和报告的其他策略是什么?特别是在雌激素受体(ER)表达较低的情况下?
  3.其他ER表达分析是否可以用于识别可能获益于内分泌治疗的患者?
  4.导管原位癌(DCIS)是否应该常规检测激素受体?
  目标人群为乳腺癌患者。
  目标受众为医学肿瘤学家、病理学家、外科医生、放射肿瘤学家以及患者和他们的照顾者。
  方法召集一个多学科专家小组,在系统回顾医学文献的基础上,更新临床实践指南建议。
  建议1.1:ER/PgR检测的最佳算法。1%-100%的肿瘤细胞核表达ER或PgR的样本被解释为阳性。对于ER(非PgR)的报告,如果1%-10%的肿瘤细胞核有表达,应报告为ER低阳性,并提供推荐意见(表2;图1)。如果<1%或0%的肿瘤细胞核有表达,则认为ER或PgR阴性。如果样本不充分(肿瘤不全或严重的人为假象,由病理学家判断),如果外部和内部对照(如果存在)染色不当,或者如果分析前因素干扰了分析的准确性,则可认为是无法解释ER或PgR(图1-4)。临床医生应该意识到并能够与患者讨论ER低阳性病例的临床获益数据有限,以及检测结果接近阳性阈值的问题(类型:循证证据;证据质量:高;推荐强度:强)。
  图1.确定乳腺癌中ER的免疫组化(IHC)检测的评分(读出)和解释的建议。对于PgR检测,虽然应用同样的总体解释原则,但报告的成分仅推荐ER检测。PgR应解释为阳性(如果1%-100%细胞核阳性)或隐性(如果<1%或0%细胞核阳性),同时报告染色的细胞百分比核强度(*).激素受体检测只能用经过验证的方法和适当的实验室程序进行,包括正在进行的检测监测和病理医生能力评估。(†)如果没有内对照存在,但外对照阳性,包括备注:“无内对照存在,但外部对照是相应的阳性。如果需要,可能需要检测另一个包含内部对照的标本以确认ER状态。”(‡)对于ER低阳性结果,包括备注:“本例标本内的癌IHC检测为低水平ER表达,内分泌治疗对于具有这种结果的总体获益数据有限,但他们目前提示可能有益,所以病人考虑适合内分泌治疗。有资料提示具有这些结果的浸润性癌在行为和生物学上有异质性,更常类似于ER阴性癌的基因表达谱。
  图2.举例说明染色强度和百分比解释。浸润性癌伴有不同水平ER表达的病例。来自于一个病例的切片在(A)×50和(B)×200的放大倍数表现为强而一致的阳性(90%-100%细胞染色,腔阳性),同一病例在(C)×50和(D)×200倍显示为弱-中等阳性但几乎一致阳性(70%-80%细胞染色,弱-中等强度),同一病例在(E)×50和(F)×200倍显示1%-10%细胞弱阳性表达(ER低阳性)。这种低水平表达在(E)低倍镜下不容易识别,但在(F)中到高倍镜下较易辨认。(G)×50和(H)×200倍的切片显示无ER表达的浸润性癌(0%染色)。在浸润性癌中,<1%核染色的病例也归为ER阴性。
  图3.内对照。在ER染色中内对照分析的病例。(A)ER阴性的浸润性癌(×200)伴邻近内部正常导管对照(*)具有极佳的染色(核染色从弱到非常强,其间有交替的阴性细胞簇)。(B)在1级浸润性癌和正常导管内对照(*)中均有意想不到的弱染色结果(×200)。这个结果虽然是肯定的,但需要考虑到可能为分析前因素影响了检测结果,或者如果这些的确是合适的,则这种检测的分析敏感度水平可能太低(特别是对于检测ER-低阳性结果)。(C)ER在浸润性癌和内对照导管(*)阴性表达的病例。这个检测应该重复,并对阴性内部对照的潜在原因进行调查(包括分析前和分析因素)。如果内对照仍然阴性,这个问题似乎与标本无关,检测结果应报告为“不能确定”(不确定;由于阴性内对照无法解释,可能为分析前组织保存问题)。(D)浸润性癌无ER染色(×200)和内对照柱状上皮(*)呈一致强核阳性表达(预料)。这些结果有助于支持没有严重的分析前或分析中的问题。然而,这样腔阳性内对照不太适合评估该检测方法检测低水平ER表达的能力有多好(非柱状细胞的评估,正常导管对照较佳,如图A所示)。
  图4.外部对照。对于ER和PgR,最佳的外部对照(理想中是在一张切片上)应包括多个组织,包括预期强阳性、较低限表达水平和阴性对照;扁桃体和宫颈符合这些标准。(A)具有极佳ER染色的扁桃体组织(×200)以确保合适的低检测下限。弥散的生发中心细胞核鳞状上皮ER应阳性,但套区的B细胞ER应阴性。与ER相反,在扁桃体组织内不应该有PgR核表达。扁桃体内弱阳性PgR染色应导致对工作流程进行检查,确定检测方法是否发生了改变。(B)PgR预期在鳞状黏膜(×200)基底层不同程度染色(这种染色应确保PgR合适的检测下限)。间质细胞强阳性表达ER和PgR。ER在鳞状黏膜应呈较一致的表达(不仅仅是基底层),且至少为中到强阳性。(C)PgR(×200)应在宫颈内膜柱状上皮细胞阳性(预期为不同程度)。ER应在所有宫颈内膜柱状上皮细胞表达。值得注意的是,宫颈组织中激素受体染色在绝经后女性组织中表达可减低。
  建议1.2:最佳测试条件(不变)。优选选择大的(最好是多个)的肿瘤核芯组织,如果它们能代表着切除时的肿瘤(分级和类型)。申请单和报告必须包括指南详细内容(类型:循证证据;证据质量:高;推荐强度:强)。
  建议1.3:最佳组织处理要求(不变)。从获取组织到固定的时间应尽可能短。用于ER和PgR检测的样品在10%中性缓冲福尔马林(NBF)中固定6至72h。标本应在适当的大体检查和标记切缘后以5mm的间隔切片,并放置在足够体积的NBF中,以保证足够的组织固定。如果肿瘤来自于偏远地区,在切除肿瘤时应将其切开,浸泡在足够体积的NBF中,并将其送往实验室。必须记录冷缺血时间、固定液类型和标本放置在NBF中的时间。根据美国临床肿瘤学会/美国病理学会(CAP)的Her2指南,不推荐在分析前使用超过6周的未染色切片。从患者身上取出组织的时间、组织放置固定液的时间、固定的持续时间以及固定液的类型必须记录在登记单或报告中(类型:循证证据;证据质量:高;推荐强度:强)。
  建议1.4:最佳内部验证程序(预期变化)。这一主题将在即将出版的CAP指南中更新,一经应用,该指南更新了IHC分析的分析验证原则。在报告任何临床样本之前,应进行初步测试确认/验证。在此之前,以前推荐的应用原则根据Fitzgibons等和最近的Torlakovic等所描述的标准执行(类型:循证证据;证据质量:高;推荐强度:强)。
  建议1.5:最佳内部质量保证程序。需要持续的质量控制和设备维护。应进行初步和持续的实验室人员培训和能力评估。应使用标准操作程序(SOP),其中包括在每批测检中常规使用外部对照,并对内部正常上皮成分进行常规评估,或尽可能在每张检测切片上包含正常乳腺组织(或其他适当的对照)。外部对照应包括阴性和阳性样本,以及ER表达百分比较低的样本(如扁桃体)。定期、持续的检测并重新评估,应至少每半年进行一次(如Fitzgibons等所述)。当检测系统发生重大变化时,需要重新验证。需要对病理学家进行持续的能力评估和培训(类型:循证证据;证据质量:高;推荐强度:强)。
  建议1.6:最佳室间能力评估。进行ER和PgR检测的实验室必须按照其认证机构的要求参加室间能力测试或替代性评估(类型:循证证据;证据质量:高;推荐强度:强)。
  建议1.7:最佳实验室认证。每隔一年进行一次现场检查,每年一次自查(类型:非正式共识;证据质量:中等;推荐强度:中等)。
  建议2.1:实验室应包括使用SOP进行持续质量控制,以便在评分(读出)和解释任何案例之前进行测试评估,如图1中检查表中所定义(类型:非正式共识;证据质量:高;建议强度:强)。
  建议2.2:任何ER结果的解释都应该包括与每个病例的组织学结果的一致性评估。临床医生也应该意识到什么时候结果非常不寻常/不一致,并与病理学家合作,试图解决或解释非典型报告的发现;表3是这一过程的辅助工具(类型:非正式共识;证据质量:高;推荐强度:强)。
  建议2.3:实验室应该建立并遵循SOP,说明实验室为了确认或判断对于ER弱阳性或≤10%病例的结果而所采取的步骤;补充的数字化内容数据见补充2,图1提供了SOP的示例(类型:一致性共识,证据质量:高;建议强度:强)。
  建议2.4:染色为0%至10%的病例应报告内部对照情况。对于这些结果不存在内部对照和受到外部对照影响的情况,建议添加报告评论(表2)(类型:非正式协商一致;证据质量:高;建议强度:强)。
  推荐3:验证的IHC是预测内分泌治疗益处的推荐的标准检测。不推荐任何其他检测方法作为这一目的的主要筛查检测(类型:循证证据;证据质量:高;推荐强度:强)。
  建议4:建议对新诊断的DCIS(不伴有浸润)患者进行ER检测,以确定内分泌治疗降低未来乳腺癌风险的潜在益处。PgR检测被认为是可选的(类型:循证证据;证据质量:中度;推荐强度:中度)。

  原文出处:Allison KH, Hammond EH, Dowstee M, et al. Estrogen and progesterone receptor testing in breast cancer. American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists Guideline Update. Arch Pathol Lab Med. doi: 10.5858/arpa.2019-0904-SA.
责任编辑: zh025
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