解读2019版消化系统肿瘤WHO分类

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李志文,张前,苟思琪,杨路路  译   黄文斌  校
  译者按:《消化系统肿瘤WHO分类》第5版已于2019年出版发行,新版反映了过去的10年中消化系统肿瘤的最新进展。相比于第4版,第5版具有哪些新的变化。《Histopathology》即将发表由WHO肿瘤分类编辑委员会专家撰写的2019版消化系统肿瘤WHO分类中的一些新变化进行介绍并做了相关解读。为了更好地能让国内病理同仁了解最新的消化系统肿瘤WHO分类变化,我们特组织翻译了该文全文,以飨广大病理医师。由于水平有限,文中可能有一些不当之处,敬请批评指正。
  背景
  消化系统肿瘤WHO分类作为肿瘤WHO分类系列的第5版第1卷出版反映了我们对消化系统肿瘤的理解方面取得了重要进展(表1)。某些肿瘤类型首次更多地通过它们的分子表型而不是组织学特征被定义。然而,在大多数情况下,组织病理学分类仍然是诊断的金标准。WHO肿瘤分类系列目的是全球使用,包括那些缺乏组织样本或特定技术设备限制病理学家依赖分子检测的能力的地区。
  表1:消化系统肿瘤新分类中的选择性变化
解读2019版消化系统肿瘤WHO分类
解读2019版消化系统肿瘤WHO分类
解读2019版消化系统肿瘤WHO分类
  从2010年第4版消化系统肿瘤出版以来,我们对许多肿瘤的病因和发病机制的认识有了重要的进展。然而,这些新的研究进展改变临床实践中的程度非常不一。对于本卷中描述的一些肿瘤,尽管我们现在对其分子发病机制有了更详细的了解,但临床上几乎没有分子病理学的应用。根据本次出版定义的目的,肿瘤分子病理学关注的是与肿瘤诊断、生物学行为、结果和治疗有关的分子标记物,而不是其分子病机制。然而,分子病理学的作用正逐步扩大;对于一些肿瘤类型,分子分析对于建立准确的诊断是必不可少的。有些分析需要研究体细胞(获得性)遗传改变、基因或蛋白表达,甚至是循环肿瘤细胞标记。对于某些肿瘤类型,需要特定的分析检测来预测其预后或肿瘤进展,这些检测在本卷中被详细概述。下文中我们总结了自第4版以来一些明显的改变。在新版WHO肿瘤分类委员会认定没有足够证据证明有关某一特定肿瘤类型新信息的诊断或临床相关性的情况下,第四版中的立场在新卷中作为标准而继续保持。
  食管与胃肿瘤
  目前,我们对食管腺癌以及食管炎症—化生(Barrett食管)—异型增生—腺癌这一肿瘤发展进程认识有了实质性的进展。这一过程最初是由胃食管反流病引起的,可导致细胞分化和增殖的重新编程。有证据表明增殖上皮细胞中TP53突变会导致上皮高度异型增生,而SMAD4突变先于浸润性癌的发展。 尽管临床上不需要证明这些突变,但建议检测食管和胃腺癌中的ERBB2(HER2)的表达,因为这会影响治疗方案。
  食管鳞状细胞癌癌前病变的发病机制没有胃癌清楚。环境因素虽然被认为起着重要作用,但由于特定因素如吸烟和饮酒导致的肿瘤性改变的机制还不明确。 例如,最初认为HPV感染在鳞状细胞癌发生中起关键作用,但最近的证据表明HPV感染与大多数食道鳞状细胞癌没有明确的相关性。
  胃癌进展的分子途径尚不清楚。大多数流行性胃癌发生被认为是炎症驱动的,其病因通常与幽门螺杆菌感染有关。由于这种感染性病因,所以胃癌属于有限数量的高致死性和可预防的癌症。慢性胃炎引起机体微环境(包括微生物组)发生变化,从而导致胃黏膜萎缩/化生,然后进一步发生分子改变后可能发展为肿瘤。上消化道化生性改变已被公认是一种早期癌前病变,但其确切的分子机制和祖细胞在致癌性级联过程中的确切作用仍需要深入研究。对于一些罕见的肿瘤,已经鉴定出具有独特的基因突变。例如,胃母细胞瘤中特征性的MALAT1-GLI1基因融合和胃肠道透明细胞肉瘤以及恶性胃肠道神经外胚层肿瘤中的EWSR1基因融合。在这2个例子中,诊断都需要证实有融合基因。
  肛管、小肠和大肠肿瘤
  现在肠道腺癌(小肠、大肠和阑尾)的发病机制比十年前清楚得多。基于人群的结直肠癌筛查的引入为更好地理解肿瘤前驱病变和与每种肿瘤相关的分子途径奠定了基础。例如,我们对传统腺瘤和锯齿状前驱病变 (包括最近更名的无蒂锯齿状病变(以前称为无蒂锯齿状息肉/腺瘤))的分子途径和生物学行为的了解在过去十年中迅速增加,这使得临床医生能够提供量身定制的、以证据为导向的筛查和监测方案。将对患者的治疗产生影响的结直肠癌,应该进行MSI的分子检测,和扩展的RAS检测以确定KRAS、NRAS和BRF的突变。我们对阑尾肿瘤的认识也有所提高。例如,我们现在知道阑尾的许多肿瘤是通过类似于小肠和大肠的肿瘤前驱病变发展而来的的,因此阑尾肿瘤的生物学潜能和分子途径得到了更好的认识。最近更名为阑尾杯状细胞腺癌(以前称为杯状细胞类癌/癌)是一种肿瘤的典型例子,其生物学潜能和组织学特征得到了更好的描述,致使对这些肿瘤病理学方法的改善。对肛管鳞状细胞病变的病因和发病机制的研究表明,HPV感染在病因中起着重要的作用,驱动的基因改变与宫颈癌相似。建议对此类病变进行P16和HPV检测。
  神经内分泌肿瘤
  第五版中一个特别重要的变化是神经内分泌肿瘤(NENs)的分类,该肿瘤可发生于全身多个部位。在本卷中,NENs 包含在每个器官特定章节中,包括胰腺肿瘤章节,在该章节中详细描述了每种功能和非功能亚型。以前,这些肿瘤仅在内分泌器官肿瘤一卷中涵盖。指导所有NENs分类的一般原则在本专题的单独导言中介绍(表2)。为了加强我们对这些肿瘤遗传学的了解,一组专家于2017年11月在国际癌症研究机构(IARC)召开了一次共识会议,随后发表了一篇论文,他们建议在所有这些肿瘤发生的部位区分高分化神经内分泌瘤(NETs)和低分化神经内分泌癌(NECs)。NEN根据它们的分子差异而分为神经内分泌瘤(NET)和神经内分泌癌(NEC)。MEN1、DAXX和ATRX的突变是高分化NETs的实体定义,而NEC常有TP53或RB1突变。在某些病例中,这些突变可能具有诊断价值。基因组数据也导致了混合型神经内分泌肿瘤分类的改变,现在被归为“混合性神经内分泌-非神经内分泌肿瘤(MiNENs)”的概念范畴。混合性腺神经内分泌癌(MANECs)的基因组改变与腺癌或NECs相似,而不是NETs,可能反映了肿瘤内的克隆性进化,这是一个快速增长的研究领域。对这些混合性癌的研究也可能有助于加深对消化系统和身体其他部位肿瘤克隆性的其他方面的理解。
  表2:胃肠道和肝胰胆管神经内分泌肿瘤(NENs)的分类和分级标准
  LCNEC,大细胞神经内分泌癌; MiNEN,混合型神经内分泌-非神经内分泌肿瘤;
  NEC,神经内分泌癌; NET,神经内分泌瘤;SCNEC,小细胞神经内分泌癌.
  释义
  a:核分裂像表示为核分裂数/2 mm2(相当于40倍放大或者直径为0.5mm视野的10个高倍视野),通过在50个0.2 mm2(即总面积为10mm2)的视野中计数来确定;Ki-67增殖指数值通过在最高标记区域(热点区域)中计数至少500个细胞来确定,这个区域在扫描放大时被识别;最终分级是根据两个指标中的任何一个将肿瘤置于更高级别的类别来进行分类。
  b:低分化NEC没有确定的分级,但根据定义应被视为高级别。
  c:在大多数MiNENs中,神经内分泌成分和非神经内分泌成分的分化都很差,神经内分泌成分的增殖指数与其他NEC的增殖指数在同一范围内。但这一概念范畴允许一种或两种成分可能为高分化;因此,在可行的情况下,每种成分都应单独分级。
  另一个重要的变化是认识到高分化NETs可能是高级别(WHO分级系统中的G3,被定义为核分裂象>20/ 2 mm2或Ki-67>20%),但这些肿瘤在遗传学上仍然是高分化,不同于差分化NECs。G3 NETs最初在胰腺中发现,在胰腺中也最为常见,但它们可以发生在整个胃肠道。因此,目前的NETs的WHO分类包括三个等级(G1、G2和G3)。NECs不再分级,根据定义,它们统一被认为是高级别,但继续分为小细胞型和大细胞型。
  前驱病变
  许多病理学家仍然不同意当前日常使用的某些术语。编委会在考虑使用特定术语和定义时,仔细考虑了我们目前对致癌途径的理解。总体共识是,除非有强有力的证据支持这样做,而且提议的改变具有临床相关性,否则不应改变既定的术语、定义和标准。对于某些肿瘤,我们对正常上皮向转移癌进展的认识仍然不足。例如,在某些肿瘤中,良性和恶性之间的界限可能模糊不清,在有些病例,这种区分更多是定义上,而不是生物学上。这些是肿瘤生物学的许多领域中的一些,需要在未来进行更全面的研究。
  在第五版中,消化系统内前驱病变到浸润性癌的术语虽然已经有了一定的标准化,但“异型增生”和“上皮内瘤变”这两个术语在某些解剖部位的病变中仍然被认为是可接受的,以承认它们正在进行的临床可接受。例如,术语“异型增生”优先用于管状消化道的病变,而“上皮内瘤变”优先用于胰腺、胆囊和胆管的病变。然而,对于所有解剖部位,两级系统(低级别与高级别)被认为是肿瘤前驱病变的标准分级系统。这已经取代了以前用于胰胆管系统病变的三级分级方案。由于各种原因,尤其是其临床模糊性,术语“原位癌”在临床实践中仍然强烈不鼓励使用。这个术语包含在高级别异型增生/上皮内瘤变的范畴中。
  肝脏肿瘤
  在新的分子发现的支持下,对第四版肝肿瘤的分类进行了许多改进。例如,在大规模的分子学谱研究中,对常见肝细胞癌的分子变化有了一个全面的了解。同时,根据一致的形态分子和临床特征,已经确定了几种罕见的肝细胞癌亚型,这些亚型共占肝细胞癌的20-30%,其中纤维板层癌及其诊断性DNAJB1-PRKACA易位是一个主要的例子。肝内胆管癌现在被认为是一种具有两种不同的主要亚型的解剖学定义的疾病实体:大胆管型,类似于肝外胆管癌;和小胆管型,与肝细胞癌具有相似的病因、发病机制和影像学特征。这两种亚型具有不同的病因、分子改变、生长模式和临床行为,例证了基于解剖学和组织遗传学/发病机制的分类之间的冲突。在不久的将来,临床研究和研究方案将需要纳入这些发现。也是在分子生物学发现的支持下,混合型肝细胞-胆管癌的定义及其与其他疾病的区别最近变得更加清楚。胆管细胞癌不再被认为是混合型肝细胞-胆管癌的一个亚型,而是小胆管肝内胆管癌的一个亚型,被重命名为胆管癌,这意味着所有具有胆管或小胆管表型的肝内癌现在都被纳入肝内胆管癌的范畴。基于形态学的分子特征分析导致基于生物和分子因素组合的新分类的一个典型例子是肝细胞腺瘤的分类,该分类具有高度的临床相关性,并推动了精细形态学标准和常规诊断中分子检测的实施。
  胰腺肿瘤
  第五版中胰腺肿瘤的分类与上一版基本一致。如上所述,前驱病变包括胰腺上皮内瘤变(PanIN)、导管内乳头状黏液性肿瘤(IPMN)和黏液性囊性肿瘤(MCN)现在根据观察到的最高级别的异型增生将其分为两级,而不是上一版WHO分类的中使用的三级系统。导管内嗜酸细胞乳头状肿瘤和导管内管状乳头状肿瘤因其独特的基因组和形态学特征而从导管内乳头状黏液性肿瘤的其他亚型中独立出来。以前的腺泡细胞囊腺瘤,最近通过分子克隆性分析被证明是非肿瘤性的,现在被称为胰腺腺泡的囊性转化。此外,胰腺神经内分泌肿瘤的整个疾病谱现在也包括在本版中;以前有关各个功能亚型的详细描述包含在内分泌器官肿瘤WHO分类中。
  混合性肿瘤
  数个解剖部位的混合性肿瘤(如食管的腺鳞癌和黏液表皮样癌,以及伴有混合性肝细胞和胆管细胞分化的肝癌等)仍然存在一些不确定性。这些肿瘤中不同分化谱系的相对重要性尚不清楚。并且,目前也不清楚这些肿瘤是如何发展,应该如何治疗。由于缺乏确凿的证据,这些问题一直存在争议。但是这些肿瘤在病理诊断标准和分类方面有了一些进展,这将有助于规范这些肿瘤的诊断方法,更好的促进临床和基因组学研究。
  淋巴造血肿瘤和间叶源性肿瘤
  这些肿瘤类型的每一种都在单独的章节中分组在一起,这确保一致性并且避免重复。以前称为“炎性假瘤样滤泡树突状细胞肿瘤”的疾病已经被“消化道EBV阳性的炎症性滤泡树突状细胞肉瘤”一词所代替。
  遗传性肿瘤综合征
  关于消化系统遗传性肿瘤综合征的介绍是这本书的一个新章节,其中有一个表,列出了每一种综合征的主要症状,并且总结了这些疾病或表现的关键信息、遗传模式、致病基因和编码蛋白的正常功能等。这一章节对常见的肿瘤综合征进行了详细的描述,包括Lynch综合征、家族性腺瘤性息肉病1(FAP)和其他几种上一版定义的腺瘤性息肉病等,还有胃腺癌和胃近端息肉病(GAPPS)综合征,现在被认为是FAP变异型,具有独特的表型。其他一些可能导致各种胃肠道肿瘤风险增加的遗传性肿瘤易感综合征也被描述,包括Li-Fraumeni综合征(LFS)、遗传性出血性毛细血管扩张症(HHT)、胃肠胰神经内分泌肿瘤(NETs)相关性综合征和多位点遗传性肿瘤等位基因综合征(MINAS)。这将有助于对这些肿瘤综合征相关的疾病进行诊断,以及相关机制的研究。
  格式改变
  这本书的格式被更新以反映分类的新版本:从三栏改为两栏允许插图可以更大的显示,对每种肿瘤类型的固定标题的使用可以非常清楚地显示缺乏证据的地方。
  Nagtegaal ID, Odze RD, Klimstra D, et al. The 2019 WHO classification of tumors of the digestive system. Histopathology, 2019, Aug 21. doi: 10.1111/his.13975. [Epub ahead of print]

责任编辑: 奶糖
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