综述:NTRK融合阳性实体瘤患者的序贯治疗

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  01 TRK基础知识
  TRK激酶是一类神经生长因子受体,其家族由高度同源性的原肌球蛋白受体激酶A(TRKA), 原肌球蛋白受体激酶B(TRKB),原肌球蛋白受体激酶C(TRKC)组成,分别由NTRK1,NTRK2,NTRK3基因编码。
  所有的TRK蛋白都有着类似的细胞外域结构,但各自有不同的配体:NGF与TRKA结合,脑源性神经营养因子(BDNF)和神经营养因子4(NT-4)与TRKB结合,神经营养因子3(NT-3)与TRKC结合。
  配体与TRK结合以后,通过RAS/MAPK,PI3K/AKT,PLCγ下游通路影响细胞增殖,分化,代谢,凋亡。
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  02 大癌种小突变,小癌种大突变
  当染色体变异发生NTRK基因融合,可导致TRK激酶下游信号过度激活,进而可导致癌症产生。
  NTRK基因融合出现在多种成人和儿童实体瘤中,包括乳腺癌,结直肠癌,非小细胞肺癌,以及各种肉瘤中。
  在常见的癌症中,如非小细胞肺癌,结直肠癌等,NTRK基因融合的发生率较低,大致为1%-3%;而在一些罕见的癌症中,如婴儿纤维肉瘤,类似乳腺分泌性癌,乳腺分泌型癌等,NTRK基因融合的发生率可达90%以上。
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  TRK家族蛋白是酪氨酸激酶,如果能抑制激酶活性,就能抑制癌症生长。
  03 第一代TRK抑制剂
  第一代TRK抑制剂Larotrectinib和Entrectinib分别于2018年和2019年获得了具有里程碑意义的、与肿瘤类型无关的适应症批准,用于治疗具有NTRK基因融合的实体瘤患者。
  这些药物可使患者,包括局部进展或转移性疾病患者产生迅速和持久的反应。此外,在伴有脑转移和原发性脑肿瘤的NTRK融合阳性实体肿瘤中,也观察到这两种药物的颅内活性,如下图所示:
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  04 第一代TRK抑制剂耐药机制
  同样的,NTRK融合阳性患者也会产生针对TRK抑制剂的耐药,其耐药机制包括靶点耐药(on-target)和非靶点耐药(off-target)。
  靶点耐药主要是指NTRK激酶域的突变,这些突变通过干扰抑制剂的结合、改变激酶域构象或改变ATP结合亲和力,从而导致对TRK抑制剂的耐药。
  靶点耐药主要涉及三个主要区域:solvent front(溶剂前沿突变), gatekeeper residue (守门员突变)和 xDFG motif区域的突变。
  非靶点耐药主要包括旁路或下游通路信号激活,包括KRAS突变,MET扩增,BRAF突变,IGF1R的激活也被认为在介导抗性中起着潜在的作用。
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  今年AACR上的一篇研究摘要显示:靶点耐药中的Solvent front突变是最常见的耐药类型,如下图所示:
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  05 第二代TRK抑制剂
  针对第一代TRK抑制剂产生的靶点耐药,可采用第二代TRK抑制剂进行治疗。目前正在开发的两种主要药物是Selitrectinib(Loxo-195)和Repotrectinib(TPX-0005)。
  Selitrectinib是拜耳公司和Loxo公司合作开发的第二代TRK抑制剂,用于对抗TRK激酶区的耐药突变。Repotrectinib是TP Therapeutics公司开发一种针对ALK、ROS1和TRK家族激酶的抑制剂。
  临床前研究已经证实Selitrectinib和Repotrectinib对于RTK激酶区突变具有良好的活性:对于Solvent front突变,Selitrectinib和Repotrectinib在酶检测中的IC50s分别为2.0-2.3nM和2.7-4.5 nM;对于Gatekeeper突变,Selitrectinib和Repotrectinib的IC50s分别为2.0-2.3nM和<0.2nM。
  临床研究结果显示:Selitrectinib治疗具有TRK激酶域突变患者的ORR为45%,且大部分患者的肿瘤均匀缩小。同样,Repotrectinib也已被证明在激酶域介导的对第一代TRK抑制剂的获得性耐药发展后,可以重新建立疾病控制:在一项1/2期临床试验中,一名有Entrectinib获得性耐药的MASC患者接受Repotrectinib治疗后出现了缓解。
  06 TRK融合阳性患者的序贯治疗
  第二代TRK抑制剂的出现使序贯NTRK靶向治疗成为可能。
  NTRK融合阳性患者对一代TRK抑制剂产生耐药后,如果是靶点耐药,则可选择二代TRK抑制剂进行治疗;如果是非靶点耐药,可以选择联合用药,已有研究证实因MET扩增而产生的一代TRK耐药,联合MET抑制剂和TRK抑制剂能够延迟肿瘤进展。
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  引申:RTK,TRK傻傻分不清楚
  小编在写这篇文章之前从没有搞清楚过RTK,TRK的区别,因此每每看到与它两相关的内容时总是一头雾水:为什么一会儿RTK,一会儿又是TRK?
  通过这次学习总算明白了:RTK的全称为受体酪氨酸激酶(Receptor Tyrosine Kinase),是作用于细胞因子,生长因子,激素和其他信号分子受体的一种多基团跨膜蛋白,它是蛋白酪氨酸激酶家族分支的较大一部分,包括20个亚型,主要的几种类型包括:EGFRs (表皮生长因子受体家族),NGFRs (神经生长因子受体家族),FGFRs (成纤维细胞生长因子受体家族),VEGFRs (血管内皮生长因子受体家族),PDGFRs (血小板衍生生长因子受体家族),HGFRs (肝细胞生长因子受体家族)等。
  而TRK全称为原肌球蛋白受体激酶(Tropomyosin receptor kinase),TRK仅属于RTK的一个分支,不信你看:
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  参考文献:
  1. NTRK gene fusions as noveltargets of cancer therapy across multiple tumour types.
  2. Trk小分子激酶抑制剂研究进展。
  3. TRK inhibitors in TRKfusion-positive cancers.
  4. Cell signaling byreceptor-tyrosine kinases.
责任编辑: 奶糖
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