从机制到临床决策——崔久嵬教授谈免疫治疗耐药问题

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  2019年11月8日,在国家会议中心举行了国家癌症中心第四届肿瘤精准诊疗论坛。免疫治疗是目前抗癌领域最热的明星,其优异的疗效使得肺癌的治疗格局发生了巨大变化,然而和传统的肿瘤治疗手段一样,免疫治疗亦会产生耐药问题。在本次大会上,【肿瘤资讯】邀请到吉林大学第一医院的崔久嵬教授,为大家解读免疫治疗耐药方面的进展。
从机制到临床决策——崔久嵬教授谈免疫治疗耐药问题
崔久嵬
教授、主任医生、博士生导师
吉林大学第一医院肿瘤中心副主任/肿瘤科主任
中国抗癌协会(CACA)青年理事会副理事长
CACA肿瘤营养专业委员会常委兼秘书长
中国临床肿瘤学会(CSCO)理事
CSCO免疫治疗专家委员会委员
中国胸部肿瘤研究协作组(CTONG)成员
中国研究型医院学会生物治疗委员会副主任委员
中国研究型医院学会分子诊断委员会副主任委员
中国医药质量管理协会细胞治疗质量控制与研究专业委员会常委
  免疫治疗耐药机制独特,肿瘤细胞本身、局部微环境改变及宿主因素均会导致耐药
  崔久嵬教授:免疫治疗的耐药机制可分为两大方面。第一,肿瘤细胞本身发生改变而引发的耐药,包括抗原丢失或抗原提呈过程中发生分子缺陷。如主要组织相容性复合体(MHC)的缺失,可影响抗原的提呈,导致无法激活效应T细胞而发生免疫逃逸。另外,肿瘤细胞信号通路亦可发生异常改变,如丝裂酶信号通路(MAPK)的激活,会促使肿瘤细胞释放白细胞介素-8(IL-8)、血管内皮生长因子(VEGF)等免疫抑制因子,减少T细胞的浸润并降低T细胞功能,导致免疫抑制的发生。
  第二,肿瘤局部微环境和全身因素也可导致耐药。肿瘤细胞可发生代谢异常,吲哚胺2,3-双加氧酶1(IDO1)的增高会使色氨酸转变为犬尿氨酸。而色氨酸是T细胞活化所需的原料,当其消耗转变为犬尿氨酸后可刺激调节性T细胞(Treg)的增殖,从而抑制T细胞功能。此外,肿瘤微环境中还存在髓系抑制细胞(MDSC)、Treg、肿瘤相关巨噬细胞(TAM)等免疫抑制细胞,均参与了免疫耐药和免疫逃逸过程。因此,肿瘤细胞不仅会改变自身,使其免于被免疫系统识别,还可改变微环境而诱导免疫抑制的产生。肿瘤患者本身的因素亦可影响免疫功能的发挥,如年龄、性别、肠道菌群等因素,目前均处于探索之中。总之,肿瘤细胞本身、局部微环境的改变及宿主因素,都是诱发免疫治疗耐药的主要机制。
  与传统化疗和靶向治疗的耐药机制相比,免疫治疗的耐药机制非常独特。不仅涉及肿瘤细胞自身的改变,还涉及肿瘤细胞免疫微环境的改变。因此,除了与化疗、靶向治疗相似的原发性耐药和继发性耐药外,免疫治疗还会发生适应性耐药,即患者对免疫治疗有反应,但随着免疫微环境的调控,出现适应性免疫抑制,阻断免疫细胞的杀伤,从而导致耐药的发生。
  克服免疫治疗的耐药问题,联合用药大势所趋
  崔久嵬教授:现今,对免疫治疗耐药机制的研究逐步深入,免疫治疗耐药方面的进展日新月异。针对不同的耐药机制,包括免疫治疗联合其他治疗手段在内的多项研究正在开展。
  第一种联合即目前熟知的免疫治疗与放疗、化疗的联合。KEYNOTE 189研究证实,IV期非鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)患者使用帕博利珠单抗联合化疗,总生存期(OS)可达22个月,提升治疗的有效率,取得单纯化疗或免疫治疗无法比拟的治疗效果。
  第二种联合是多个大型学术会议的讨论热点,即免疫治疗和抗血管生成药物的联合。抗血管生成药物包括大分子单克隆抗体和小分子抑制剂,后者中的阿帕替尼(apatinib)联合抗程序性死亡受体-1(PD-1)单克隆抗体,在NSCLC患者中表现出良好的客观缓解率(ORR)和疾病控制率(DCR)。另外,近期的讨论热点,不论是雷莫芦单抗还是信号素4D(SEMA4D)单抗(Pepinemab)与抗PD-1药物的联合应用,均是以抑制血管新生或改善血管异常和肿瘤微环境为目的。
  第三种联合是针对耐药机制的药物的联合。例如与化疗和免疫治疗耐药均密切相关的AXL基因,其抑制剂与免疫治疗的联合,目前已有初步的、令人欣喜的结果。
  第四种联合是免疫治疗与疫苗的联合。抗PD-1单克隆抗体既能与裸DNA疫苗联合治疗前列腺癌,亦可与同种异体细胞疫苗或自体树突状细胞疫苗联合。
  第五种联合是免疫治疗与免疫治疗的联合。例如抗细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4( CTLA-4)单克隆抗体和抗PD-1单克隆抗体的联合,目前已在黑色素瘤、NSCLC中取得了阳性结果。
  可见,免疫治疗的联合模式越来越多。相信通过联合治疗手段,免疫治疗的耐药问题将不断改善。
  通过筛选优势人群和联合治疗避免耐药,根据耐药机制处理耐药问题
  崔久嵬教授:避免免疫治疗的耐药问题,依赖于我们对耐药机制的了解程度。临床上主要从两方面解决:第一,有效识别免疫治疗的获益人群,这将以疗效预测标志物的发现为基础。目前的研究发现,正性标志物包括PD-L1的表达水平和肿瘤突变负荷(TMB);负性标志物包括STK11基因等,若负性标志物出现基因突变,则会降低免疫治疗疗效。新型预测标志物的发现将不断丰富现有手段,帮助临床医生筛选免疫治疗获益人群,减少耐药的发生。第二,逐步深入对免疫治疗耐药机制的研究,根据不同耐药机制,采取不同的针对性、联合治疗手段。
  如今,PD-1/PD-L1检查点抑制剂逐步走向肿瘤的一、二线治疗,在处理治疗过程中的耐药问题时,有如下两个原则:第一,不能盲目抛弃传统治疗手段。免疫治疗耐药后,也可考虑传统化疗或化疗联合抗血管生成药物等,可能部分患者亦有相应疗效。第二,针对不同耐药机制选择相应的治疗手段。若肿瘤细胞MHC分子丢失,因其无法呈递抗原肽,故很难通过激活T细胞的方法发挥免疫治疗疗效,此时可选择NK免疫细胞疗法或嵌合抗原受体T细胞免疫疗法(CAR-T),而避免MHC分子丢失引起的免疫逃逸。
责任编辑: 夢奕新