“海神”来袭!Durvalumab两大联合治疗方案III期临床试验成功,肺癌一线治疗再添新势力

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  IV期肺癌的免疫治疗,这几年可以算是群雄混战,各显神通,尤其是在一线治疗上,真的称得上“不是猛龙不过江”。谁一线试验做出了成功,谁就是大佬,这一点在Pembrolizumab全线逆转Nivolumab的好戏上,体现的淋漓尽致。
  能跻身一线方案之列,无疑是对新药的最大认可。而就在最近,又有新玩家强势冲进了这片战场:PD-L1抑制剂Durvalumab(简称“I”药)在III期试验POSEIDON中,联合化疗±CTLA-4抑制剂tremelimumab,都达到了无进展生存期(PFS)的试验主要终点[1]!
  已经足够火热的IV期肺癌一线治疗,又要再添一把火了。
“海神”来袭!Durvalumab两大联合治疗方案III期临床试验成功
  单枪匹马虽帅,团队作战更好
  自从2016年FDA首次批准免疫检查点抑制剂用于IV期肺癌患者的一线治疗以来,一线治疗适应症的限制条件,可以说是越来越少,从最初对PD-L1>50%高表达患者的单药治疗,到现在一些方案只需要PD-L1>1%的阳性,甚至是PD-L1阴性患者也可以应用。
  这种门槛降低,有新试验新数据的功劳,但更多还是与免疫治疗联合应用有关。目前已经获批一线适应症,或者在临床试验中已取得成功的免疫治疗,可以按照联合方案含不含化疗,分为两大派别[2]。
  已经获批的两种PD-1/L1抑制剂当中,Atezolizumab必须与化疗和抗血管生成药联合应用,Pembrolizumab可以单药应用,但与化疗联合,疗效明显更好一些,同时也没有PD-L1表达阳性的限制。
  而另外一派,主要是PD-1/L1抑制剂配合CTLA-4抑制剂的双免疫联合方案,Nivolumab与CTLA-4抑制剂Ipilimumab的组合就是代表,化疗则成了一个可选的配合项。至于这两大派别孰高孰低,目前还真的很难判断。
“海神”来袭!Durvalumab两大联合治疗方案III期临床试验成功
  而这次Durvalumab的POSEIDON试验,却是一下子同时横跨了两个派系,Durvalumab+化疗,以及Durvalumab+CTLA-4抑制剂tremelimumab+化疗的两个试验组,都取得了相较原有标准化疗的成功。
  那么问题来了,联合免疫治疗究竟有什么优势,才能让免疫检查点抑制剂们的探索大转向,从单枪匹马走向团队作战呢?
  壮大自己,消灭敌人
  可以影响免疫治疗疗效的因素,在人体内实在太多了。要是把联合免疫治疗细化来说,完全可以写一本书出来,所以还是专注到现有的方案,也就是PD-1/L1抑制剂+化疗,PD-1/L1抑制剂+CTLA-4抑制剂吧。
  抗癌也是一个战场,而战场自然敌我分明,T细胞为主力的免疫细胞一方是友军,癌细胞一方是敌军,谁强谁就会赢。现有的两大联合免疫治疗,虽然都是增强友军的战斗力,方式却不尽相同。
  先说联合化疗,化疗导致的癌细胞死亡,可是供免疫系统识别,激活抗肿瘤应答的绝好目标——新抗原。而且化疗也能正向调节免疫微环境,比如增强T细胞杀伤力,降低绑住T细胞手脚的免疫抑制细胞的数量。此消彼长,抗癌当然更强[3]。
“海神”来袭!Durvalumab两大联合治疗方案III期临床试验成功
  跟化疗发挥削弱敌人,增强友军识别能力的作用相比,CTLA-4抑制剂在联合治疗中的角色虽然不是双面的,但却能和PD-1/L1抑制剂互补,让友军的实力“量变”。
  CTLA-4抑制剂起作用,主要发生在淋巴结部位,作用于T细胞发育的早期,它与起始T细胞表面上的CTLA-4结合后,可以解除抗原呈递细胞、抑制性T细胞对T细胞的抑制,促进T细胞的活化和增殖。
  也就是说,CTLA-4抑制剂从源头上出发,增加了抗癌T细胞的数量,而PD-1抑制剂则在外周血或肿瘤中发挥作用,让这些生力军的PD-1与PD-L1的结合过程被阻断,从而解放它们的杀伤力,对肿瘤展开打击[4]。
“海神”来袭!Durvalumab两大联合治疗方案III期临床试验成功
  不管是壮大自己,还是更好地识别敌军,都是为了赢得这场战争,因此两大联合方案也可以融合在一起,近期传来的试验成功消息,就初步证实了PD-1/L1抑制剂+CTLA-4抑制剂+化疗,在肺癌一线治疗中的可行性[5]。
  代号“海神”的POSEIDON(波塞冬)试验,就是联合免疫治疗探索迈出的最新一步,那么与过往的试验相比,新锐来袭的“海神”又有何不同呢?
  全能之王,即将来临?
  POSEIDON试验的详细数据目前尚未公布,只是传出了Durvalumab+化疗,以及Durvalumab+CTLA-4抑制剂tremelimumab+化疗的试验组,均达到PFS的疗效主要终点的消息。但看一项试验不能只看终点,试验设计也是相当关键的。
  先说入组人群,POSEIDON试验计划入组约800名不携带EGFR/ALK突变的IV期初治非小细胞肺癌患者,按1:1:1分成两个试验组和与标准化疗的对照组。入组患者并没有鳞癌/非鳞癌的区分,因此适用群体是比较广泛的[6]。
“海神”来袭!Durvalumab两大联合治疗方案III期临床试验成功
  再说治疗方案,Durvalumab和tremelimumab按组分配不用过多解释,但试验中的标准化疗却相当值得一提,用于鳞癌患者的是吉西他滨+卡铂/顺铂,非鳞癌患者使用培美曲塞+卡铂/顺铂,还有通用的白蛋白结合型紫杉醇+卡铂。
  在维持治疗上,免疫治疗组在病情进展前使用的是Durvalumab,化疗组则是仅限非鳞癌患者使用培美曲塞。包含五种不同的化疗配伍,不仅会使对照组的治疗更贴近现实,数据更有说服力,也会使试验组方案的未来使用更加灵活。
  Durvalumab+化疗、Durvalumab+tremelimumab+化疗两组都取得成功的“双阳性结果”,让POSEIDON一项试验就追上了对手们多项试验的结果,演绎了后来者弯道超车的好戏。
  而从临床应用来说,两种方案同时成功,就意味着临床医生可以选择合适的个体化治疗策略。当然,这还要看后续公布的更详细的亚组分析,比如针对不同组织学类型、不同PD-L1表达水平的区别。
“海神”来袭!Durvalumab两大联合治疗方案III期临床试验成功
  立足III期不可切NSCLC的PACIFIC海啸,扩展到广泛期小细胞肺癌一线的CASPIAN风暴,再到IV期一线NSCLC的POSEIDON来袭,、Durvalumab在3大肺癌战场相继告捷,再加上III期不可切NSCLC PACIFIC模式的后续扩展,IV期PD-L1高表达的单药探索、早期围术期的探索,Durvalumab对肺癌的战线已经全面铺开。
  未来又会有多少海神来袭的精彩故事?肺癌免疫治疗的版图又会随着新玩家的入局,发生怎样的改变呢?真的得静听下回分解啦。
  参考资料:
  1.https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2019/imfinzi-and-imfinzi-plus-tremelimumab-delayed-disease-progression-in-phase-iii-poseidon-trial-for-1st-line-treatment-of-stage-iv-non-small-cell-lung-cancer.html
  2. Martinez P, Peters S, Stammers T, et al. Immunotherapy for the First-Line Treatment of Patients with Metastatic Non–Small Cell Lung Cancer[J]. Clinical Cancer Research, 2019, 25(9): 2691-2698.
  3. Emens L A, Middleton G. The interplay of immunotherapy and chemotherapy: harnessing potential synergies[J]. Cancer immunology research, 2015, 3(5): 436-443.
  4.  Buchbinder E I, Desai A. CTLA-4 and PD-1 pathways: similarities, differences, and implications of their inhibition[J]. American Journal of Clinical Oncology, 2016, 39(1): 98.
  5.https://news.bms.com/press-release/corporatefinancial-news/checkmate-9la-phase-3-trial-evaluating-opdivo-nivolumab-plus-l
  6. Mok T, Johnson M, Garon E, et al. P1. 04-008 POSEIDON: A Phase 3 Study of First-Line Durvalumab±Tremelimumab+ Chemotherapy vs Chemotherapy Alone in Metastatic NSCLC[J]. Journal of Thoracic Oncology, 2017, 12(11): S1975.
责任编辑: 奶糖
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