肾癌诊疗规范(下)(2018年版)

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  ⒉消融治疗
  近年来广泛应用的消融治疗,具有创伤小、疗效确切的特点,使一些不接受或不耐受手术切除的肝癌患者亦可获得根治的机会。
  消融治疗是借助医学影像技术的引导对肿瘤靶向定位,局部采用物理或化学的方法直接杀灭肿瘤组织的一类治疗手段。肾肿瘤及寡转移灶的消融手段主要包括射频消融和冷冻消融。消融治疗最常用超声引导,具有方便、实时、高效的特点。CT及MRI结合多模态影像系统可用于观察超声无法探及的病灶。CT及MRI引导技术还可应用于肺、肝脏、肾上腺、骨等转移灶的消融等。
  (1)射频消融
  射频消融的路径通常分为经皮消融和经腹腔镜消融,在T1a期肾肿瘤患者中,二者术后并发症发生率、复发率及肿瘤特异性生存率没有差异。在T1a期肾肿瘤患者中,射频消融与部分肾切除术相比较,二者总生存率及肿瘤特异性生存率均没有差异,射频消融的并发症发生率及输血率均低于部分肾切除术,射频消融的局部复发率高于部分肾切除术但二者远处转移率没有差异。
  (2)冷冻消融
  冷冻消融的路径通常分为经皮消融和经腹腔镜消融,二者总生存率、肿瘤特异性生存率、无复发生存率及并发症发生率没有差异,经皮消融住院时间短于经腹腔镜消融。冷冻消融与部分肾切除术相比较,部分研究显示二者总生存率、肿瘤特异性生存率、无复发生存率、无病生存率、局部复发率及远处转移率没有差异,部分研究显示在以上指标中部分肾切除术优于冷冻消融。
  射频消融与冷冻消融在总生存率、肿瘤特异性生存率、无复发生存率及并发症发生率没有差异。
  消融治疗适应证:①T1a期中,高龄或伴有合并症者;②Ⅳ期中原发病灶潜在切除可能伴寡转移,不可手术者;③复发或Ⅳ期中不可切除者,在一线治疗基础上可联合寡转移灶消融术;④不接受或不耐受外科手术者;⑤需尽可能保留肾单位者;⑥肾功能不全者;⑦存在全身麻醉禁忌者。
  消融治疗禁忌证:①无法纠正的凝血功能障碍;②严重感染;③外周血白细胞和血小板显著减少(非绝对禁忌,如脾功能亢进者):白细胞<3.0×109/L,血小板<50×109/L。
  操作程序要点:①消融前需穿刺活检,为后续治疗及随访提供支撑;②治疗前应该全面而充分地评估肿瘤的大小、位置、数目等;要注意肿瘤与邻近器官的关系,制定合理的穿刺路径及消融范围,在保证安全的前提下,达到足够的安全范围;③根据肿瘤的大小、位置,选择适合的影像引导技术(超声或CT)和消融手段(射频或冷冻);④消融范围应包括5mm的癌旁组织,以获得“安全边缘”,彻底杀灭肿瘤,对于边界不清晰、形状不规则的浸润型癌或转移癌灶,在邻近肝组织及结构条件许可的情况下,建议适当扩大消融范围。
  术后并发症:发热、疼痛、出血、感染等,大部分为轻度。经对症治疗后大多数患者可以完全恢复。
  (3)其他技术
  其他肾脏肿瘤消融治疗方法主要包括:微波消融、高强度超声聚焦消融、不可逆电穿孔及高低温复合式消融等。以上方法在肾癌的消融治疗中也得到了逐步应用。
  (三)主动监测
  主动监测(Active surveillance,AS)是指通过定期进行腹部影像学检查,监测肾肿瘤的大小变化,在随诊期间一旦出现肿瘤进展则接受延迟的干预治疗。等待观察(Watchful waiting,WW)与主动监测不同,是指患者具有较严重的合并症,不适合主动治疗,等待观察直到出现相关症状再对症处理,不需要定期影像学检查。
  一项针对小肾肿瘤的多中心前瞻性注册研究DISSRM(Delayed Intervention and Surveillance for Small Renal Masses)显示主动监测与主动治疗相比,小肾肿瘤患者的2年总生存率相似,分别为98%和96%;5年总生存率主动监测组略低,分别为92%和75%(P=0.06);7年总生存率主动监测组较差,分别为91.7%和65.9%(P=0.01)。但在肿瘤特异性生存率方面,主动监测与主动治疗相比在5年(99%对100%,P=0.3)及7年(99%对100%,P=0.5)均没有差异。AS组患者的年龄更大,ECOG评分更差,合并症更严重,肿瘤更小,多发及双肾肿瘤比例更高。
  对于大多数小肾肿瘤(small renal masses,SRMs,肿瘤最大径 ≤ 4 cm)中的高龄及合并症多的患者来说,手术麻醉及其他合并症所带来的风险,往往高于肿瘤本身。前瞻性研究显示:AS组SRMs患者的5年总生存率53%?90%,5年肿瘤特异性死亡率0.2%?1.9%,5年无进展生存率97%?99%。AS是老年或体弱SRMs患者的可行选择。美国泌尿外科学会(AUA)在 2009 年发布的关于 T1 期肾肿瘤诊疗指南中便提出 AS 可作为存在高危手术因素及合并症者的治疗方案。2017年美国临床肿瘤学会(ASCO)推荐 AS 可作为存在高危因素及预期寿命不佳小肾肿瘤患者的首选治疗方案,并明确了其适用范围,绝对适应证:存在较高手术麻醉风险或预期寿命 <5 年;相对适应证:如治疗可致终末期肾病风险,SRM<1 cm 或预期寿命 <10 年。但对于年轻无合并其他疾病 SRMs的患者不主张行长期 AS。
  (四)药物治疗
  自2005年索拉非尼被批准用于转移性肾癌的治疗以来,转移性肾癌的治疗进入了靶向治疗时代。至今美国食品药品管理局(FDA)已先后批准了十余种药物及方案用于转移性肾癌的治疗。这些药物从作用机制方面主要分为:①抗VEGF/VEGFR途径,主要包括舒尼替尼、培唑帕尼、索拉非尼、阿昔替尼、卡博替尼、仑伐替尼、贝伐珠单抗等;②抑制mTOR途径:包括依维莫司和替西罗莫司;③免疫检查点抑制剂:包括伊匹单抗;④程序性死亡受体抑制剂:包括纳武单抗;⑤其他:包括细胞因子(白介素-2和IFN-α)及化疗(吉西他滨和多柔比星)。化疗主要作为具有肉瘤样分化的转移性肾癌患者的治疗,集合管亚型和髓质亚型也考虑化疗。
  联合用药方案主要包括贝伐珠单抗+IFN-α、纳武单抗+伊匹单抗(适用于中-高风险晚期透明细胞为主型肾细胞癌)、仑伐替尼+依维莫司(适用于晚期透明细胞为主型肾细胞癌的二线治疗)、贝伐珠单抗+厄洛替尼(适用于部分进展性乳头状肾细胞癌,包括HLRCC患者)、贝伐珠单抗+依维莫司(适用于部分进展性乳头状肾细胞癌,包括HLRCC患者)、仑伐替尼+依维莫司(适用于晚期非透明细胞为主型肾细胞癌)等。
  目前国内已批准用于晚期肾癌治疗的药物包括培唑帕尼、舒尼替尼、阿昔替尼、索拉非尼、依维莫司、白介素-2、IFN-α等。
  (五)中医中药治疗
  中医药有助于促进肾癌术后机体功能恢复,减少免疫治疗及靶向药物治疗的不良反应,缓解患者症状,改善患者生活质量,可能延长生存期,可以作为肾癌治疗的手段之一,可单独应用或与其他抗肿瘤药物联合应用。
  我国药监部门曾经批准的治疗肾癌的现代中药制剂不多,目前上市的中药制剂包括百令胶囊、消癌平等药物在内,治疗适应证多针对多种肿瘤,其中也包括治疗肾癌,但是这些药物已上市多年,早期的实验和临床研究比较薄弱,尚缺乏高级别的循证医学证据加以充分支持,需要积极进行深入研究。
  除了这些上市的中成药外,遵从中医辨证论治原则采用中药复方治疗是中医最常用的方法之一,可根据患者个体差异,开展个体化治疗,具有一定优势;在减轻肿瘤相关并发症,改善患者生活质量,延长患者生存方面有一定的疗效。
  (六)放疗
  肾癌是一种对常规放疗不敏感的肿瘤,以往针对高危肾癌术后放疗的临床研究显示辅助放疗没有生存获益,因此不建议根治术后做辅助性放疗。
  放疗主要用于肾癌的姑息治疗,如对局部瘤床复发、区域或远处淋巴结转移、骨骼、脑或肺转移患者做姑息放疗,达到缓解疼痛、改善生存质量的目的。
  近10多年来放疗技术迅速发展,在一些回顾性和临床I期或Ⅱ期的研究中,应用立体定向放射治疗(Stereotactic body radiation therapy,SBRT,即单次大剂量照射一次或数次的分割照射模式)技术逐渐用于治疗肾癌。回顾性分析显示:SBRT可以取得优于常规放疗的治疗效果。在一些回顾性和临床I期或Ⅱ期的研究中,SBRT取得了很好的近期局控率,并具有良好的治疗安全性。但报道的病例数均较少,且缺乏长期随访的结果。目前尚无随机分组研究证明SBRT疗效优于常规分割放疗或其他局部治疗手段。所以SBRT只能在有精准放疗技术支持的和具备丰富放疗经验的医师及物理师的医疗中心,作为可供选择的一种肾癌姑息治疗的手段,或开展相关的临床研究。
  (七)靶向药物常见不良反应及处理
  ⒈高血压:是靶向药物治疗最常见的毒性反应之一,为血管内皮生长因子或血管内皮生长因子受体(vascular endothelial growth factor receptor,VEGFR)抑制剂类药物共同的不良反应(表9)。文献报道VEGFR酪氨酸激酶抑制剂类药物治疗相关高血压的发生率为24%~40%,其中8%~16%的患者为Ⅲ级以上高血压。国内报道的发生率与国外类似,所有级别高血压的发生率为15%~37%。开始靶向治疗前应评估基线血压,对于原有高血压的患治疗期间目标血压应控制在140/90mmHg以下。当高血压达到Ⅱ级以上或I级伴有症状时,必须用药物控制。降压药物最好选择血管紧张素转换酶抑制剂。避免应用抑制CYP3A4的钙离子拮抗剂,以免产生药物间相互作用,如果需要与影响CYP3A4的药物同时给药,则应考虑调整药物剂量。在治疗间隔期,要暂停或降低降压药剂量并严密监测血压。
  表9 肾癌靶向治疗药物相关高血压分级
  ⒉血液学毒性:晚期肾癌靶向治疗常见的血液学毒性为中性粒细胞减少、血小板减少和贫血(表10)。舒尼替尼引起的血液学毒性的发生率较高,也是导致中国患者减量或停药的主要原因。治疗前和治疗期间需定期监测血常规,注意感染症状。若中性粒细胞减少≥I级,应给予升白细胞药物直至升至正常水平为止。对于血小板减少,可采取常规升血小板治疗。患者出现头晕、视物模糊、气促或其他贫血症状时应予以重视,必要时给予维生素B12和铁剂。出现I级以上血液学毒性时需减少靶向药物剂量。Ⅲ/Ⅳ级血液学毒性应停药,直至血液学毒性降低至基线水平后再重新开始治疗。若患者在常规治疗期间Ⅲ/Ⅳ级血液学毒性迅速恢复,则无需调整剂量,但需密切监测,同时可考虑调整给药方案。
  表10 肾癌靶向治疗的血液学毒性分级
  ⒊手足综合征与皮肤毒性:手足综合征(hand—foot syndrome,HFS)通常表现为双侧掌跖皮疹,伴疼痛和感觉迟钝,受机械牵拉的部位易出现过度角化、红斑和脱屑(表11)。文献报道索拉非尼引起的HFS发生率较高,所有分级HFS的发生率为51.0%,≥Ⅲ级的HFS发生率为16.1%。中国患者的手足皮肤反应更为常见,文献报道所有级别HFS发生率为55%~68%。皮肤毒性的临床表现为干皮、皮疹、瘙痒、水疱、蜕皮、皮肤角质局部增厚,或脂溢性皮炎伴皮肤松垂。通常出现于治疗开始后3?8周。在靶向治疗中,所有分级皮疹的发生率为13%?37%,HI级以上症状为0.1%~4.0%治疗前检查手掌和足底,排除原有的皮肤角化区域。症状出现时应立即干预,可采用含有10%尿素组分的油膏或乳液;如果出现过度角化,则使用含有35%~40%尿素的油膏进行去角质治疗。出现Ⅱ级以上的症状可使用含0.05%氯倍他索软膏;若伴有疼痛,可使用局部镇痛药如2%利多卡因。若出现严重症状,建议请皮肤科会诊。当发生Ⅱ级以上的HFS时,可以考虑中断给药,直至症状严重程度缓解至低于I级,减量或以相同的剂量重新开始治疗。
  表11肾癌靶向治疗的手足综合征与皮肤毒性分级
  注:手足综合征分级标准采用美国国家癌症研究院不良事件通用术语标准(NCI—CTCAE 4.0),皮疹分级标准采用NCI—CTCAE 3.0。
  ⒋胃肠道不良反应:常见腹泻、恶心和呕吐(表12),轻度腹泻可以补充电解质,发生重度腹泻应静脉输液和补充电解质,同时可用洛哌丁胺、地芬诺酯等药物。服用质子泵抑制剂或H2受体拮抗剂可能有利于预防和恶心症状相似的消化不良。止吐治疗建议使用多巴胺拮抗剂,如甲氧氯普胺或阿立必利。胃肠道不良反应与饮食习惯有关,建议患者少量多餐,保证足够量的液体摄入,清淡饮食,忌辛辣,避免使用泻药,避免使用高渗食物添加剂。对于I级和Ⅱ级胃肠道不良反应通常无需调整靶向药物剂量;在出现Ⅲ级和Ⅳ级不良反应时,应减量或停药。
  表12肾癌靶向治疗的胃肠道不良反应分级
  注:分级标准采用美国国家癌症研究院不良事件通用术语标准(NCI—CTCAE 4.0)
  ⒌甲状腺功能减退:使用VEGFR抑制剂治疗的晚期肾癌患者中有12%~19%出现不同程度的甲状腺功能减退(表13),且发生率随治疗时间的延长而逐渐增加。国内研究结果显示甲状腺功能减退的发生率略高于西方人群,为14.0%~24.9%。部分患者可能发生暂时性的甲状腺功能亢进,一般无需干预,在随后的治疗中大部分会发展为甲状腺功能减退。肾癌靶向治疗的甲状腺功能减退分级见表13。在治疗初始时对患者进行甲状腺功能检查,并且在靶向治疗期间密切监测甲状腺素及促甲状腺激素(thyroid stimudating hormone,TSH)。不伴症状的TSH轻度升高,只需继续监测即可。TSH>10 mU/L或者出现甲状腺功能减退临床症状的患者,需用甲状腺激素替代治疗。大多数情况下,甲状腺激素替代治疗可有效控制症状,不需要暂停靶向药物治疗或调整剂量。
  表13 肾癌靶向治疗的甲状腺功能减退分级
  ⒍肝脏毒性:在使用培唑帕尼治疗时,应密切监测肝功能。对于肝功能损害患者,建议应用保肝药物,对于有可能出现肝脏损害的患者,在开始靶向治疗前要针对原发肝脏疾病积极治疗(例如乙型肝炎、肝硬化等)。在治疗期间,若发生ALT上升至>8×ULN时,应及时停药,待恢复至基线水平再恢复治疗;恢复治疗后若再次发生ALT上升至>3×ULN的情况,应永久停药;若并发ALT上升至>3×ULN和胆红素上升至>2×ULN时,应永久停药。
  ⒎间质性肺病(interstitial lung disease,ILD):是一组主要累及肺间质、肺泡或细支气管的肺部弥漫性疾病,在二线药物mTOR抑制剂治疗中发生率较高,为19.8%。使用mTOR抑制剂治疗期间尤其要注意合并ILD和感染的情况,应慎用于双肺多发性转移、肺功能较差、阻塞性肺炎或其他活动性感染患者。开始治疗前,在有呼吸道症状的晚期肾癌患者中应进行评估,并定期监测肺部影像检查及肺功能。较轻的ILD无需采取措施,密切监测即可。严重ILD,应停止靶向药物治疗,并用激素(如甲泼尼龙)冲击治疗。
  ⒏心脏毒性:VEGFR抑制剂引起的心脏不良事件发生率为2%~10%,表现为左室射血分数(1eft ventricular ejection fraction,LVEF)下降、心肌缺血等。对于无心脏危险因素的患者,应考虑进行基线LVEF检测。有心脏危险因素或近期发生过心血管不良事件的患者,应密切监测生命体征和LVEF。若发生充血性心力衰竭,应暂停靶向治疗;若未发生症状明显的充血性心力衰竭,但LVEF<50%,或较基线LVEF值下降20%,应减少靶向药物剂量或暂停治疗。既往有QT间期延长病史、服用抗心律失常药物、心动过缓、电解质异常等患者,应定期进行心电图检查和血钾、血镁检测。
  (八)局限性肾癌的治疗
  局限性肾癌(localized renal cell carcinoma)是指肿瘤局限于肾脏被膜内,包括TNM分期为T1~2N0M0期,临床分期为Ⅰ、Ⅱ期的肾癌。随着影像学技术的提高和健康体检的普及,局限性肾癌所占的比例已经超过50%。越来越多的研究显示在大多数T1期,部分T2期,甚至少部分T3a期肾细胞癌中,肾部分切除术与根治性肾切除术具有相似的肿瘤学结果,和更好的肾功能保护。
  对T1a期肾癌患者,在技术允许的情况下均推荐首选保留肾单位手术,对于解剖结构复杂难以实行肾部分切除术且对侧肾功能正常者可行根治性肾切除术。开放手术、腹腔镜或机器人等辅助技术均可用于开展肾部分切除术或根治性肾切除术。对于不能接受或耐受手术的T1a期肿瘤患者可以选择消融治疗,存在高危因素及预期寿命不佳者的可推荐主动监测;对T1b期肾癌患者推荐采用保留肾单位手术或根治性肾切除术,在手术方式的选取上仍旧需要考虑肿瘤的复杂性,如肿瘤大小、位置、深度以及患者的个体差异等。T2期肾癌患者首选根治性肾切除术,部分有临床需求的合适患者也可以选择PN。
  术后辅助治疗:局限性肾癌手术后辅助的放、化疗,免疫治疗及靶向治疗均不能降低肿瘤的复发率和转移率。因此,T1~2N0M0期肾癌患者术后以随诊观察为主,不常规使用辅助治疗。
  (九)局部进展期肾癌的治疗
  局部进展性肾癌(locally advanced renal cell carcinoma)是指肿瘤突破肾脏被膜,累及肾周脂肪或肾窦脂肪但仍局限于肾筋膜内,可伴有区域淋巴结转移和(或)静脉瘤栓,无远处转移的肾癌,包括TNM分期为T1~2N1M0/ T3N0~1M0期的肾癌,临床分期为Ⅲ期。
  局部进展性肾癌首选根治性肾切除术,肾部分切除术仅在技术上可行且有临床需求的特定患者施行。近来的一些回顾性或前瞻性Ⅱ期研究显示T2~T3期肾癌行术前新辅助靶向治疗,具有一定的缩瘤效果,可试用于局部切除困难的cT3期肿瘤,但尚缺乏高水平的研究证实。
  根据病变程度和患者的身体状况,选择是否切除区域淋巴结或血管瘤栓。①淋巴结清扫术:局部进展性肾癌患者行区域或扩大淋巴结清扫术,对影像淋巴结阴性者(cN0)只对判定肿瘤的分期有意义,并不提高患者的生存率。而对淋巴结阳性(cN+)的患者,可行淋巴结清扫术,但淋巴结清扫术只对少部分患者有益,且清扫的范围仍有争议。②肾静脉和(或)腔静脉瘤栓的外科治疗:对于没有远处转移的肾癌合并静脉瘤栓患者,如技术上可行,应争取手术切除患肾及瘤栓。肾癌静脉瘤栓的长度以及瘤栓是否浸润腔静脉壁与患者的预后关系密切。肾静脉或腔静脉瘤栓取出术死亡率约为9%。③对于肾上极的大肿瘤、术前影像学或术中探查发现肾上腺肿瘤的患者应一并切除患侧肾上腺。
  局部进展性肾癌术后辅助治疗:对于局部进展性肾癌术后尚无标准的辅助治疗方案,首先推荐加入临床试验,否则给予观察随诊。在局限高危的透明细胞肾癌患者,一项随机、双盲,安慰剂对照的3期临床研究(S-TRAC trial),入组615例高危透明细胞肾癌[Ⅲ~Ⅳ期和(或)区域淋巴结转移],服用sunitinib(50 mg/d,4/2)或 placebo(4/2)持续1年。与安慰剂相比,辅助舒尼替尼可以延长局限高危肾透明细胞癌术后患者的无病生存期(DFS 6.8年 vs. 5.6年,HR 0.76,P=0.03)。2017年11月,舒尼替尼成为首个被FDA批准用于具高危复发风险RCC患者的术后辅助治疗药物。
  (十)晚期/转移性肾癌的治疗
  晚期/转移性肾癌指肿瘤已突破肾筋膜,伴区域外淋巴结转移或远处转移,包括TNM分期为T4N0~1M0/ T1~4N0~1M1期,临床分期为Ⅳ期的肾癌。
  以全身药物治疗为主,辅以原发灶或转移灶的姑息手术或放疗。转移性肾癌的治疗需全面考虑原发灶及转移灶的情况、肿瘤危险因素评分及患者的体能状况评分,选择恰当的综合治疗方案。
  ⒈外科治疗
  外科手术作为转移性肾癌的辅助性治疗手段,包括原发灶的减瘤手术以及转移灶的姑息性切除。少数患者可通过外科手术获得较长期生存。
  (1)肾原发病灶的外科治疗
  外科减瘤术应在有效的全身治疗基础上进行。对低危险因素且体能状态良好的患者应行减瘤性肾切除术,减瘤手术可提高IFN-α或(和)IL-2治疗的疗效,延长患者的生存期5个月左右。回顾性研究显示,减瘤性肾切除(CN)及转移灶切除在肾癌的靶向治疗时代仍可能带来生存获益。目前实施减瘤性肾切除术较适用于一般情况良好(ECOG评分<2)、无或轻微相关症状,转移负荷低、手术能显着降低肿瘤负荷的mRCC患者。此外,对肾肿瘤引起严重血尿或疼痛的患者,可行姑息性肾切除术或肾动脉栓塞,以缓解症状、提高患者的生存质量。合并脑转移者预后差,通常不建议全身治疗前接受减瘤性肾切除。减瘤性肾切除
  (2)转移灶的外科治疗
  对孤立性转移瘤,若患者的行为状态良好,可手术切除转移灶。肺是肾癌最常见的转移部位,单发肺转移或转移灶位于一叶肺,手术切除可能有助于延长患者的生存期。骨也是肾癌常见的转移部位,外科手术可用于切除转移灶,或预防和治疗骨相关事件。对原发病灶已切除或可切除,且只有单一骨转移的患者,应进行积极的外科治疗。承重骨伴有骨折风险的患者首选外科治疗,应进行预防性内固定,避免骨相关事件的出现。已出现病理性骨折或脊髓的压迫症状的患者,若预计患者存活期>3个月、体能状态良好、手术能改善生活质量,也应行手术治疗。转移灶切除的有利因素包括肾切除至转移灶发现≥1年、单发转移、转移灶能完全切除、单纯肺转移、年龄≤60岁。
  在靶向治疗时代,靶向药物治疗以及减瘤性肾切除术在mRCC中的应用价值目前还有待进一步探讨。SURTIME研究已经初步证明靶向药物治疗后再序贯进行减瘤性肾切除可改善总生存,并能降低直接手术造成的相关并发症发生率和死亡率;而CARMENA研究则证实对于可接受减瘤手术的mRCC患者,单用靶向药物治疗疗效非劣于减瘤术后序贯使用靶向药物。因此,对于mRCC患者,根据患者具体的情况制定个性化的治疗方案显得尤为重要。
  ⒉系统治疗
  (1)临床试验
  NCCN推荐参加临床试验仍是晚期肾癌的患者的优先选项。
  ⑵透明细胞为主型肾癌的系统治疗(表14)
  1)透明细胞为主型肾癌的一线治疗
  透明细胞型肾细胞癌的一线治疗首选分子靶向治疗。研究发现大部分肾透明细胞癌中细胞存在VHL基因缺失或失活,从而引起HIF基因上调,导致PDGF、VEGF、CaIX等基因过度表达,这些肿瘤发生、发展的生物学机制有可能是透明细胞型肾细胞癌分子靶向治疗的应用基础。
  ①舒尼替尼
  舒尼替尼(sunitinib)是多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂,主要作用靶点为血管内皮生长因子受体1-2(VEGFR1-2)、血小板衍生生长因子受体(PDGFR-α,PDGFR-β)、干细胞生长因子受体(c-KIT)以及FMS样酪氨酸激酶3(FLT-3),具有抗肿瘤血管生成、抑制肿瘤细胞增殖的作用。
  2007年新英格兰杂志报道舒尼替尼与α干扰素1:1对比一线治疗转移性肾透明细胞癌Ⅲ期临床研究,共入组750例患者,90%患者为MSKCC中低度风险,中位PFS分别为11个月和5个月(HR 0.42,95% CI 0.32~0.54;P<0.001),客观缓解率分别为31%和6%(P<0.001),中位生存期分别为26.4个月和21.8个月(P=0.051)。从而奠定了舒尼替尼一线治疗肾透明细胞癌的地位。舒尼替尼一线治疗中国转移性肾细胞癌患者的多中心Ⅳ期临床研究结果显示客观有效率为31.1%,其中位PFS为14.2个月,中位OS为30.7个月。
  基于上述临床数据,推荐舒尼替尼用于晚期透明细胞型肾细胞癌的一线治疗,用法为:50mg,qd 口服,4/2方案(服药4周,停药2周)给药。考虑舒尼替尼4/2给药方案血液学毒性不良反应发生率高,可选择2/1方案(服药2周,停药1周),耐受性提高,疗效未受影响。
  ②索拉非尼
  索拉非尼(sorafenib)是最早上市用于转移性肾癌的多靶点受体酪氨酸酶抑制剂,具有双重抗肿瘤作用:一方面通过抑制RAF/MEK/ERK信号传导通路,另一方面作用于VEGFR、PDGFR,以及c-KIT、FLT-3、MET等靶点,抑制肿瘤生长。
  2009年临床肿瘤学杂志报道索拉非尼与α干扰素1∶1对比一线治疗转移性肾透明细胞癌Ⅱ期临床研究,共入组189例患者,索拉非尼 400mg 每天2次,α干扰素900万单位每周3次,索拉非尼组进展后可以加量至600mg 每天2次,干扰素组进展后可以交叉到索拉非尼组。索拉非尼与α干扰素中位PFS分别为5.7个月和5.6个月,两组出现肿瘤缩小的比例分别为68.2%和39.0%,索拉非尼组有着更好的生活质量评分,耐受性更好。后续一项将索拉非尼作为对照用于转移性肾癌一线治疗的国际多中心Ⅲ期临床试验(TIVO-1研究)显示索拉非尼客观有效率为24%,中位PFS时间为9.1个月,中位总生存时间为29.3个月。国内索拉非尼的注册临床研究为一项来自研究者发起的多中心临床研究(IIT研究),共纳入62例患者,结果显示客观有效率为19.4%,疾病控制率为77.4%,中位PFS为9.6个月。由于索拉非尼一线治疗缺乏有效的大型研究结果且替代药物越来越多,目前NCCN指南不推荐索拉非尼一线治疗肾透明细胞癌。
  近年一项国内多中心研究对845例晚期肾癌患者一线索拉非尼或舒尼替尼治疗后的生存和预后因素进行了回顾性分析,结果显示索拉非尼组与舒尼替尼组的中位PFS时间分别为11.1个月和10.0个月(P = 0.028),两组的中位OS无差异,均为24个月。由于索拉非尼具有良好的耐受性及在亚洲人群显示了较高的有效率,因此目前在国内索拉非尼仍在部分肾癌患者推荐为一线治疗方案。
  ③培唑帕尼
  培唑帕尼(pazopanib)是多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂,其主要作用靶点为VEGFR1~3、PDGFRα-β和c-KIT。
  培唑帕尼治疗转移性肾癌的临床数据来源于其国际多中心Ⅲ期临床研究,结果显示培唑帕尼的中位PFS为11.1个月,客观缓解率为30%,显著优于安慰剂对照组,最终生存分析显示中位OS为22.6个月。另外一项培唑帕尼与舒尼替尼对照用于转移性肾癌一线治疗的国际多中心Ⅲ期临床研究(COMPARZ研究),国内多家中心参与了该临床试验,独立评估显示培唑帕尼与舒尼替尼的中位PFS分别为8.4与9.5个月,统计学达到非劣效,次要研究终点方面:ORR分别为31%与25%,中位OS分别为28.4与29.3个月,生活质量评分培唑帕尼优于舒尼替尼。该研究共纳入包含中国受试者在内共计367例的亚洲患者,亚组分析显示亚洲患者培唑帕尼治疗组中位无进展生存时间为8.4个月,与欧美人群无显著性差异。
  基于上述临床数据,推荐培唑帕尼用于晚期透明细胞型肾细胞癌的一线治疗,用法为800mg,qd。
  ④阿昔替尼
  阿昔替尼(axitinib)为新一代VEGFR1~3的受体多靶点酪氨酸激酶抑制剂。2013年柳叶刀杂志报道随机对照Ⅲ期临床研究,288例患者按照阿昔替尼与索拉非尼2∶1入组一线治疗晚期肾透明细胞癌,中位PFS分别为10.1个月和6.5个月(HR 0.77,95% CI 0.56~1.05)。尽管PFS延长了3.6个月,由于入组例数偏少,统计学无显著差异,但仍表现出阿昔替尼一线治疗肾透明细胞癌的有效性。基于临床研究数据,推荐阿昔替尼可以作为晚期肾透明细胞癌患者的一线治疗,具体用法为5mg,bid。
  ⑤卡博替尼
  卡博替尼(cabozantinib)是针对VEGFR、MET、AXL等靶点的口服小分子激酶抑制剂,一项Ⅱ期多中心随机研究(CABOSUN)比较了卡博替尼和舒尼替尼一线治疗中危或高危(Heng评分)肾透明细胞癌患者的疗效。157例患者按照1∶1的比例随机接受一线卡博替尼(60mg,qd)或者舒尼替尼(50mg,4/2方案)治疗,结果显示卡博替尼组PFS显著优于舒尼替尼治疗组,两组中位PFS分别为8.2与5.6个月(P = 0.012),ORR分别为46%和18%,OS分别为30.3与21.8个月。
  基于国外临床研究数据,推荐卡博替尼可以作为中高危晚期肾透明细胞癌患者的一线治疗,具体用法为60mg,qd。
  ⑥贝伐珠单抗联合干扰素
  贝伐珠单抗(bevacizumab)为抗血管生成的抗VEGF单克隆抗体,其与IFN-α联合用于转移性肾癌的一线治疗,其主要的Ⅲ期临床数据来自国外的AVOREN研究以及CALGB90206研究,均证实了其临床疗效。AVOREN研究结果显示贝伐珠单抗联合干扰素-α一线治疗获得的中位PFS为10.2个月、客观有效率为30.6%,中位OS达到23.3个月,均优于单纯干扰素对照组。另一项大宗临床试验CALGB 90206研究也获得了类似的结果。国内贝伐珠单抗的适应证是用于转移性结直肠癌的治疗,尚缺乏治疗转移性肾癌的相关临床数据。
  基于上述临床数据,推荐贝伐珠单抗联合IFN-α可以用于晚期透明细胞型肾细胞癌的一线治疗,具体用法为:贝伐珠单抗 10mg/kg,q2w,IFN-α 9MIU,tiw。
  ⑦替西罗莫司
  替西罗莫司(temsirolimus,CCI-779)为mTOR抑制剂,除了通过抑制mTOR 信号抗肿瘤作用,还具有抑制血管生成作用,主要抑制缺氧诱导因子HIF-1的转录,减少对血管相关生长因子如VEGF/PDGF/TGF等的刺激,从而达到抑制肿瘤血管生成的作用。
  替西罗莫司一线治疗转移性肾癌的Ⅲ期临床数据来自国际多中心随机对照Ⅲ期临床研究(ARCC研究),入组患者均为预后评分为高危的患者,结果显示替西罗莫司单药治疗的中位OS为10.9个月,中位PFS为5.5个月,明显优于IFN-α治疗组。一项替西罗莫司治疗亚洲人群非随机单臂开放性Ⅱ期临床研究,入组了中国、日本及韩国82例转移性肾癌患者,结果显示临床获益率为48%,客观有效率为11%,中位PFS时间为7.3个月。
  替西罗莫司未在中国批准上市,但基于上述临床数据,推荐替西罗莫司可以用于晚期透明细胞型肾细胞癌高危患者的一线治疗,用法为:25mg,qw。
  ⑧免疫治疗
  纳武单抗(Nivolumab)是一种结合于程序性死亡受体-1(PD-1)的单克隆抗体。伊匹单抗(Ipilimumab)是一种人类的细胞毒性T淋巴细胞抗原4(CTLA-4)的阻断抗体。CheckMate214研究是一项多中心随机对照Ⅲ期临床研究,评估纳武单抗联合伊匹单抗对比舒尼替尼一线治疗晚期/转移性中高危肾癌(1082例)的效果。结果显示在IMDC中高危晚期肾癌的一线治疗中,联合治疗组与舒尼替尼组在客观缓解率(42%对27%,P<0.001)及中位总生存期(未达到对26个月,P<0.001)方面均有明显获益,且耐受性良好。基于此研究结果,2018年4月FDA批准纳武单抗联合伊匹单抗作为IMDC中高危晚期肾癌的标准一线治疗。
  ⑨细胞因子治疗
  细胞因子治疗多集中于早年的研究,主要为IFN-α和IL-2。2002年JCO杂志报道经IFN-α治疗的463例晚期肾细胞癌患者的回顾性分析,中位生存期13个月,中位TTP为4.7个月,其中高危、中危和低危患者生存期分别为5个月、14个月和30个月。2003年cancer杂志报道了173例转移性肾细胞癌患者经IL-2为基础治疗的回顾性分析,中位生存期13个月,1年、3年和5年生存率分别为92%、61%和41%。目前细胞因子一般不作为一线首选治疗。
  结合我国具体情况,认为对于不能接受靶向药物治疗的转移性肾透明细胞癌患者,可以推荐细胞因子治疗作为替代治疗,其中大剂量IL-2可以用于一般情况较好,心肺功能正常的转移性肾透明细胞患者治疗,用法为:18 MIU/d,IH,5d/w×1w,9MIU q12h d1-2,9MIU qd d3-5×3w,休1周后重复。但高剂量IL-2治疗,严重不良反应发生率高,需严密监测。IFN-α的用法为:每次9MIU,IH,3次/周,共12周。
  2)透明细胞为主型肾癌的后续治疗
  ①阿昔替尼
  2011年柳叶刀杂志报道随机对照Ⅲ期临床研究(AXIS研究),针对一线治疗失败(绝大部分为细胞因子或舒尼替尼)的晚期肾细胞癌二线治疗,共723例患者按照1:1分别接受阿昔替尼和索拉非尼治疗,中位PFS分别为6.7个月和4.7个月(HR 0.665;95% CI 0.544~0.812;P<0.0001),有效率分别为19%和9%(P=0.0001),一线为细胞因子治疗的中位PFS分别为12.1个月和6.5个月(P<0.0001),一线为舒尼替尼的中位PFS分别为4.8个月和3.4个月(P=0.01),中位生存期分别为20.1个月和19.3个月。一项亚洲转移性肾癌患者二线接受阿昔替尼治疗的注册临床研究,其中大部分为中国患者,结果显示阿昔替尼中位PFS为6.5个月,客观有效率为23.7%。亚组分析显示既往接受舒尼替尼治疗患者二线接受阿昔替尼的中位PFS时间为4.7个月。基于上述临床试验结果,推荐阿昔替尼作为转移性肾癌的二线治疗,具体用法为阿昔替尼 5mg,bid。
  ②依维莫司
  依维莫司(everolimus)为口服给药的mTOR抑制剂,其用于转移性肾癌的临床数据主要来自于2008年柳叶刀杂志报道的一项国际性多中心随机对照Ⅲ期临床研究(RECORD-1研究)。经舒尼替尼或索拉非尼治疗后进展的晚期肾细胞癌患者按照2∶1比例分别依维莫司和安慰剂治疗,最终统计中位PFS分别为4.9个月和1.9个月(HR 0.33;P <0.001),安慰剂组患者进展后有80%交叉到依维莫司组,故两组中位生存期无明显差异,分别为14.8个月和14.4个月。依维莫司常见的不良反应为胃炎、皮疹和乏力。一项国内患者接受依维莫司治疗的多中心注册临床研究(L2101研究),证实了依维莫司作为TKI治疗失败后二线靶向治疗的疗效及安全性,疾病控制率61%,中位PFS为6.9个月,临床获益率为66%,1年生存率为56%,1年无进展生存率为36%。
  基于上述临床试验结果,推荐依维莫司作为转移性肾癌TKI治疗失败后的二线治疗药物,具体用法为依维莫司 10mg,qd。
  ③索拉非尼
  2009年临床肿瘤学杂志报道Ⅲ期随机对照临床研究,针对一线治疗失败(绝大部分为细胞因子)的晚期肾透明细胞癌患者,一线治疗至少持续8个月,ECOG 0~1分,共903例患者分别接受索拉非尼和安慰剂治疗,两组的PFS分别为5.5个月和2.8个月,中位生存期分别为17.8个月和14.3个月(HR = 0.78;P =0.029)。
  ④舒尼替尼
  舒尼替尼针二线治疗经细胞因子治疗后进展的转移性肾细胞癌患者同样表现出一定有效性。2006年JCO杂志报道回顾性研究,63例经细胞因子治疗后进展的肾细胞癌患者二线接受舒尼替尼治疗,有效率达40%,中位PFS为8.7个月。同样,2006年JAMA杂志报道106例患者的回顾性研究,有效率34%,中位PFS为8.3个月。
  ⑤卡博替尼
  卡博替尼二线治疗晚期肾透明细胞癌与依维莫司比较有明显的生存优势,2016年Lancet Oncol报道METEOR研究最终结果,针对一线接受VEGFR-TKI治疗后进展的肾透明细胞癌患者,1∶1接受卡博替尼与依维莫司治疗,中位生存期分别为21.4个月和16.5个月(HR 0.66,95% CI 0.53~0.83;P=0.00026),同样PFS明显提升,有效率分别为17%和3%。
  卡博替尼尚未在中国批准上市,但基于上述国外临床试验结果,推荐卡博替尼作为转移性肾癌TKI治疗失败后的二线治疗药物,具体用法为卡博替尼 60mg,qd。
  ⑥纳武单抗
  2015年CheckMate 025研究结果显示针对接受过1-2种治疗后进展的肾透明细胞癌患者,按照1∶1接受纳武单抗和依维莫司治疗,中位生存期分别为25.0个月和19.6个月,有效率分别为25%和5%,中位PFS分别为4.6个月和4.4个月。3/4度不良反应发生率分别为19%和37%。
  ⑦仑伐替尼+依维莫司
  仑伐替尼(lenvatinib)为一新型受体酪氨酸激酶抑制剂,主要靶点为VEGFR1-3、成纤维细胞生长因子受体1~4(FGFR1~4)、PDGFR-α、RET以及KIT。2016年Lancet Onco报道仑伐替尼联合依维莫司二线治疗肾透明细胞癌的Ⅱ期临床研究结果,153例患者随机接受仑伐替尼联合依维莫司治疗、仑伐替尼单药治疗和依维莫司单药治疗,联合组与依维莫司组中位PFS分别为14.6个月和5.5个月,中位生存期分别为25.5个月和15.4个月,仑伐替尼单药组中位生存期18.4个月。
  ⑧培唑帕尼
  培唑帕尼一线治疗的Ⅲ期试验中有202例患者为细胞因子治疗后进展的患者,培唑帕尼与安慰剂的中位PFS分别为7.4个月和4.2个月。另一项56例患者的Ⅱ期研究显示,针对舒尼替尼或贝伐珠单抗治疗后失败患者,培唑帕尼治疗有效率27%,中位PFS为7.5个月,2年生存率43%。
  ⑨替西罗莫司
  替西罗莫司作为舒尼替尼治疗失败的肾细胞癌患者的二线治疗,中位PFS为4.28个月,中位生存期12.27个月。
  3)靶向药物的贯序应用
  2006年8月至2011年6月意大利回顾性研究,收集mRCC患者接受三线靶向治疗的数据,旨在比较2种治疗顺序:VEGFi–VEGFi–mTORi vs. VEGFi–mTORi–VEGFi. 其中临床上最常用的3种方案为:舒尼替尼-索拉非尼-依维莫司(SuSoEv)、索拉非尼-舒尼替尼-依维莫司(SoSuEv)、舒尼替尼-依维莫司-索拉非尼(SuEvSo)。TKI-TKI-mTOR与TKI-mTOR-TKI比较,中位PFS分别为36.5个月和29.3个月(P=0.059),中位生存期分别为50.7个月和37.8个月(P=0.004),从而提示TKI-TKI-mTOR的治疗顺序可能更加合理。
  4)靶向药物的联合应用
  2016年Lancet Onco报道仑伐替尼联合依维莫司二线治疗肾透明细胞癌的Ⅱ期临床研究结果,153例患者随机接受仑伐替尼联合依维莫司治疗、仑伐替尼单药治疗和依维莫司单药治疗,联合组与依维莫司组中位PFS分别为14.6个月和5.5个月,中位生存期分别为25.5个月和15.4个月,仑伐替尼单药组中位生存期18.4个月。
  5)靶向药物与免疫制剂的联合应用
  2017年ESMO会议报道,仑伐替尼联合pembrolizumab治疗肾细胞癌的Ⅱ期研究结果,一线治疗组有效率高达83%(10/12),二线以上治疗组有效率也达到50%(9/18)。
  表14  转移性或不可切除性透明细胞型肾细胞癌的药物治疗策略
  ⑶非透明细胞型肾癌的系统治疗
  晚期非透明细胞癌患者由于样本量少,缺乏相应的大宗随机对照临床试验。舒尼替尼、索拉非尼以及依维莫司的扩大临床研究以及小样本的Ⅱ期研究显示这些靶向药物治疗非透明细胞型肾癌有效,但其疗效要差于透明细胞型肾癌(表15)。
  表15  转移性或不可切除性非透明细胞型肾细胞癌的药物治疗策略
  (推荐在下述任何情况首选参加临床研究)
  1)舒尼替尼
  对于非透明细胞型肾细胞癌的研究目前多为Ⅱ期临床研究,一项涉及31例患者的研究中,对于非透明细胞癌舒尼替尼的有效率为36%,中位PFS为6.4个月;另一项包括53例患者的研究中,舒尼替尼/索拉非尼的有效率为23%,中位PFS为10.6个月。
  ASPEN研究中,108例非透明细胞癌初治患者随机接受舒尼替尼和依维莫司治疗,中位PFS分别为8.3个月和5.6个月,低危和中危组中位PFS分别为14.0个月与5.7个月、6.5个月与4.9个月;在高危组中依维莫司略占优势,但无统计学意义(4.0个月与6.1个月)。
  ESPN研究中,68例患者随机接受舒尼替尼和依维莫司治疗,一线治疗中,两组中位PFS分别为6.1个月和4.1个月(P=0.6),中位生存期分别为16.2个月和14.9个月(P=0.18)。
  2)阿昔替尼
  目前阿昔替尼针对非透明细胞肾细胞癌患者的治疗疗效和安全性并不明确,相关研究正在进行中。
  3)索拉非尼
  一项回顾性Ⅱ期临床研究显示,53例非透明细胞肾细胞癌患者接受舒尼替尼或索拉非尼治疗,有效率10%,中位PFS为8.6个月,中位生存期19.6个月。
  4)贝伐珠单抗
  一项Ⅱ期临床研究显示,41例肾乳头状癌患者接受贝伐珠单抗+厄罗替尼治疗,其中19例患者至少接受过一次系统治疗,HLRCC有效率60%,散发乳头状癌有效率29%,中位PFS分别为24.2个月和7.4个月。
  另一项Ⅱ期临床研究显示,34例初治的非透明细胞癌患者接受贝伐珠单抗+依维莫司治疗,中位PFS和OS分别为11.0个月和18.5个月,有效率29%。
  5)卡博替尼
  目前卡博替尼针对非透明细胞肾细胞癌患者的治疗疗效和安全性并不明确,相关研究正在进行中。
  6)厄洛替尼
  一项Ⅱ期临床研究显示,41例肾乳头状癌患者接受贝伐珠单抗+厄罗替尼治疗,其中19例患者至少接受过一次系统治疗,HLRCC有效率60%,散发乳头状癌有效率29%,中位PFS分别为24.2个月和7.4个月。
  7)依维莫司
  一项Ⅱ期临床研究显示,34例初治的非透明细胞癌患者接受贝伐珠单抗+依维莫司治疗,中位PFS和OS分别为11.0个月和18.5个月,有效率29%。
  8)仑伐替尼+依维莫司
  目前仑伐替尼+依维莫司针对非透明细胞肾细胞癌患者的治疗疗效和安全性并不明确,相关研究正在进行中。
  9)纳武单抗
  目前纳武单抗针对非透明细胞肾细胞癌患者的治疗疗效和安全性并不明确,相关研究正在进行中。
  10)培唑帕尼
  一项意大利的回顾性研究,37例非透明细胞性肾细胞癌患者一线接受培唑帕尼治疗,疾病控制率81%,有效率27%,中位PFS和OS分别为15.9个月和17.3个月。
  11)替西罗莫司
  一项回顾性的ARCC试验显示替西罗莫司治疗非透明细胞癌,中位生存期11.6个月,针对MSKCC评分高危组替西罗莫司为Ⅰ类推荐。
  12)化疗
  2018年NCCN肾癌指南推荐在肉瘤样和快速进展的肾细胞癌肿使用吉西他滨和多柔比星的联合方案可能是一种选择,具体为多柔比星(50 mg/m2)和吉西他滨(1500或2000 mg/m2)30分钟,每 2~3周1次,给与粒细胞集落刺激因子支持治疗。
  ⒊姑息性放疗
  对局部瘤床复发、区域或远处淋巴结转移、骨骼或肺转移患者,姑息放疗可达到缓解疼痛、改善生存质量的目的。
  ⒋特殊部位转移的治疗原则
  肾癌常见的转移部位分别为肺(45.2%)、骨(29.5%)、淋巴结(21.8%)、肝(20.3%)、肾上腺(8.9%)、脑(8.1%)、腹膜后(6.9%)等。其中肝、骨、脑的转移由于具有压迫周围神经或组织、严重影响生活质量以及预后不良等特点而在处理上存在一些特殊性。
  (1)肾癌骨转移
  肾癌骨转移部位多见于脊柱、骨盆和四肢近端骨骼,主要症状为病变部位进行性疼痛加重;在X线摄片下主要表现为溶骨性骨质破坏,因此转移部位容易发生病理性骨折,甚至压迫脊髓引起截瘫。此类患者应采用以靶向药物为主,结合手术、放疗、骨保护剂等相结合的综合治疗。
  椎体是常见的肾癌骨转移部位,根据脊柱转移瘤NOMS(Neurologic,Oncologic,Mechanical and Systemic)治疗规范,对于包括肾癌在内的常规放疗不敏感的椎体转移瘤,推荐SBRT或者手术联合SBRT的治疗模式。文献报道,SBRT治疗肾癌椎体转移瘤,1年局控率高达71%?90%,1年疼痛控制率高达82%,3度或以上严重不良反应发生概率仅0%?2%。
  对孤立或承重骨转移灶可考虑手术方法切除转移灶;承重骨骨转移伴有骨折风险的患者可采用预防性内固定术等方法以避免骨相关事件的发生。对于已出现病理性骨折或脊髓的压迫症状符合下列3个条件的患者推荐首选手术治疗:①预计患者存活期>3个月;②体能状态良好;③术后能改善患者的生活质量,有助于接受进一步的靶向治疗、放疗和护理。经皮椎体成形术可用于治疗脊柱溶骨性破坏和椎体病理性塌陷,可提高转移部位硬度和受力压强,缓解局部疼痛。局部姑息性低剂量放射治疗对减轻骨转移疼痛有一定作用。另外,同时使用骨保护剂药物,包括双膦酸盐和地诺单抗、镭-223,可减少骨相关事件的发生。
  2016年ASCO年会的一项METEOR研究的亚组分析显示,METEOR研究纳入的658例晚期肾癌患者中,有142例患者存在骨转移,其中的112例患者同时存在骨和内脏转移。结果显示,骨转移患者接受卡博替尼治疗后的中位PFS是7.4个月,而依维莫司组为2.7个月;而对于同时存在骨和内脏转移的患者,卡博替尼或依维莫司治疗后的中位PFS分别为5.6个月和1.9个月,提示卡博替尼可能适合用于肾癌骨转移患者的治疗。
  (2)肾癌脑转移
  对脑转移灶,放疗的效果优于外科手术治疗,且放疗可以兼顾多发脑转移,配合地塞米松和脱水剂可以明显缩小肿瘤及水肿带,缓解颅内高压症状和其他神经症状。对体能状态良好、单纯脑转移的患者(脑转移灶≤3个,脑转移瘤最大直径≤3cm)首选立体定向放疗(γ刀、X刀、三维适形放疗、调强适形放疗)或脑外科手术联合放疗;对多发脑转移患者(脑转移灶>3个,脑转移瘤最大直径>3cm),可考虑行全颅放疗。然后需根据患者的耐受力,进行全身抗肿瘤药物治疗。
  (3)肾癌肝转移
  肾癌肝转移患者,通常预后较差,应首先考虑全身靶向药物治疗,如全身治疗无效,可考虑联合肝脏转移灶的局部治疗,如消融治疗、经肝动脉化学栓塞术(TACE)、立体定向放射治疗、以及高强度聚焦超声治疗(HIFU)等,可作为综合治疗的一部分,提高肝转移灶的局部控制,单独使用治疗意义不大。
  七、随访
  常规随访内容包括:①病史询问。②体格检查。③实验室检查,包括尿常规、血常规、尿素氮、肌酐、肾小球滤过率、乳酸脱氢酶、肝功能、碱性磷酸酶和血清钙。如果有碱性磷酸酶异常升高或(和)有骨转移症状如骨痛,需要进行骨扫描检查。④胸部平扫CT扫描。⑤肾肿瘤伴有急性神经系统迹象或症状的患者须即刻进行头部神经系统横断面CT或MRI扫描或基于相应节段症候的脊髓扫描。
  (一)术后随访
  对接受手术治疗的pT1N0/NxM0期肾癌患者应在术后3~12个月内做腹部CT或MRI检查作为基线片,以后每年进行1次,连续3年进行腹部影像学超声、CT或MRI检查,每年1次连续3年行胸部CT以确定是否有肺转移。对接受手术治疗的pT2~4N0/NxM0肾癌患者影像学检查时限改为每6个月1次至少持续3年,此后,每年1次。
  (二)局部治疗患者的随访
  对接受冷冻和射频等局部治疗的pT1aN0/NxM0期肾癌患者,应在术后3~6个月内做腹部CT或MRI检查作为基线片,以后每年进行1次(包括腹部和胸部影像学检查);如果随访中发现原肾脏病灶增大、出现新的强化、或出现新病灶,则需要对病灶进行穿刺活检。
  (三)晚期患者的随访
  对接受全身系统治疗的复发/转移性Ⅳ期肾癌患者,应尽可能在系统治疗前对全身所有可评价病灶(病灶最大径超过1cm)进行CT或MRI的影像学检查,作为基线片,以后应根据病情和治疗方案需要,每6~16周进行相同的影像学检查比较病灶大小、数量的变化以评价系统治疗的疗效。
责任编辑: 奶糖
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