食管癌概要

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  摘要:
  食管癌是全球第六大常见的癌症死亡原因,食管癌的两种主要亚型是食管癌鳞状细胞癌(OSCC)和腺癌(OAC),它们在流行病学和生物学上是不同的。食管癌是一种临床上具有挑战性的疾病,需要采用多学科方法。广泛的治疗可能与健康相关的生活质量显着下降有关,但预后仍然不佳。近几十年来,许多国家食管癌的预后逐渐好转。内镜手术越来越多地用于治疗癌前病变和早期食管癌。大多数食管癌患者需要广泛的治疗,包括化疗,放化疗和/或手术切除。晚期或转移性食管癌患者接受细胞毒性化疗;HER2阳性的患者也可以从曲妥珠单抗治疗中获益。免疫肿瘤治疗在OSCC和OAC中也显示出良好的早期效果。化疗或放化疗的新辅助治疗已作为局部晚期食管癌的标准治疗用以补充手术。外科手术变得更加标准化和集中化。姑息性治疗有几种可供选择的治疗方法。在本文中,我们回顾生物学和食管癌治疗的最新知识,包括筛查、内镜消融治疗和新兴分子靶点,并回顾化疗、放化疗、手术和维持患者生活质量方面的最佳实践,为食管癌目前的临床管理、持续的争论和未来的需求提供见解。
  引言:
  食管癌是全球第九大常见的癌症,也是第六大常见的癌症死亡原因1。食管癌作为一种疾病实体,主要由两种流行病学和病理学上截然不同的疾病组成,它们具有相同的解剖位置; 这些是食管鳞状细胞癌(OSCC)和腺癌(OAC)。OSCC和OAC有不同的危险因素和发病率趋势; 虽然OSCC的发病率在世界大多数地区都在下降,但在过去四十年中,OAC的发病率在发达国家却急剧上升[1-3]。在美国,尽管OSCC的发病率在不断下降,但由Barrett食管发展而来的腺癌的发病率却在急剧升高,不过近几年来腺癌发病率的升高幅度已有所减小[4]。根据解剖部位进行分层分析发现,发病率增加的肿瘤大多源于食管胃连接部(esophagogastric junction, EGJ)和胃贲门部[5]。亚洲、非洲、南美和北美的黑人食管鳞癌是食管癌主要类型。酒精和烟草是主要危险因素,食管鳞状异型增生是主要癌前损害。在生物学上,OSCC与头颈部鳞状细胞癌有许多共同的特征,而OAC在基因构成上与染色体不稳定胃癌相似[6]。使用内镜和非侵入性筛查方法,OSCC和OAC均可检测到前体异型增生病变,但目前不建议在高危区以外或对低危个体进行常规筛查[7]。对异型增生病变进行局部消融治疗可获得良好的远期疗效,无需进行广泛的食管切除或强化肿瘤治疗,早期癌症也可通过内镜切除术成功治疗[8,9]。局部晚期癌症患者经常在手术后复发,建议将化疗或放化疗作为此类患者手术的辅助(或OSCC患者的替代治疗) [8,9]。在晚期或转移性食管癌中,联合化疗方案可延长生存期,但为了提高总体生存期,使其超过目前不到一年的中位数,迫切需要针对肿瘤分子组成量身定制的新疗法,以改善患者的预后。最后,由于治疗或姑息治疗的食管癌导致严重的症状负担和健康相关生活质量(HRQoL)持续降低2,因此注意症状控制和其他患者报告的结果非常重要[10,11]。不过,最近的进展改善了预后和存活率。
  流行病学
  食管癌是一个全球性问题,也是每年癌症死亡的第六大常见原因。全球范围内,2012年估计有455,800例新发食管癌和400,200例食管癌死亡病例[12]。这表明与食管癌诊断相关的高死亡率。
  食鳞状细胞管癌
  OSCC占全球食管癌病例的70%,在所谓的“食管癌带”中尤为常见,这条“食管癌带”从中国北部(每年发病率高达100/10万人口)一直延伸到中亚各共和国和伊朗北部(图1) [1]。在许多国家,由于生活条件的改善,近年来OSCC的发病率大幅下降,由于内镜筛查方案,OSCC的死亡率也有所下降。例如,1998 - 2003年美国OSCC发病率每年下降3.6%,1989 - 2008年中国标准化发病率年均下降3.3%; 在中国的高发区,例如慈县,发病率下降也很明显[13-15]。
  图1. 全球男性OAC和OSCC的年发病率。图A显示,OAC在美国、加拿大、澳大利亚和欧盟等西方工业化国家的发病率最高,在非洲和中国等欠发达地区的发病率较低。图B显示,在中国,也就是所谓的“食管癌带”,食管癌的发病率很高。
  食管腺癌
  与OSCC发病率下降相反,在西方工业化国家,OAC的发病率显著且持续上升(经年龄调整的发病率平均每年成比例增长,苏格兰为3.5% (95% CI 3.3-3.7),夏威夷为8.1% (95% CI 6.4-10),而OAC现在是观察到的主要亚型[2,3,16]。
  病因与机制:
  已在OSCC高发地区(如中国)报道过食管癌的家族聚集性[17,18]。Barrett食管的家族聚集性也已有报道[19-21]。但这种聚集性是受共同的环境危险因素影响,还是受遗传易感性影响,目前尚不清楚。除了罕见的家族性病例外,遗传性遗传变异对OSCC癌症风险的作用是有限的。Tylosis是由RHBDF2(编码iRhom2)中的种系突变引起的常染色体显性遗传病,其与手掌/足底角化过度相关,并且70岁时OSCC的累积风险为90%[22]。中国的大规模GWAS研究已经确定了OSCC的敏感性位点(OR 1.3-1.4):10q23(编码PLCE1;与生长,分化和凋亡有关); 5q31.2(编码TMEM173;与1型干扰素对微生物感染的反应相关); 在HLA II类区域(6p21.32),17p13.1(编码ATP1B2;在TP53附近)并且特异于高风险区域[23–25]。解毒过程中的遗传变异也可能改变环境对OSCC易感性的影响; 例如,乙醇脱氢酶IB(ADH1B)和醛脱氢酶2(和ALDH2)酶的功能变体与生活方式因子协同作用以增加日本人群中的OSCC风险[26]。
  鳞状细胞癌
  OSCC发病率的地区差异相当大。发病率最高的地区有伊朗北部、中亚以及中国中北部,即所谓的“食管癌地带” [27-29]。同一国家不同地区的发病率也存在差异[30]。例如在中国,鹤壁市和浑源县的食管癌发病率分别为1.4/100,000和140/100,000[31]。
  已有数项研究描述了OSCC的危险因素。一项研究从公共卫生的角度评估了这些危险因素,该研究确定了数个已知的主要危险因素的人群归因危险度[32]。据研究作者估计,美国OSCC患者中有吸烟、饮酒和水果蔬菜摄入量低等病史者约占90%。在世界其他地区,具体危险因素的相对重要性可能明显不同[33]。如上所述,在伊朗和亚洲的“食管癌地带”中,尽管OSCC的主要危险因素仍未被充分了解,但人们认为其包括营养状况差、水果和蔬菜摄入量低以及饮用高温饮料。人乳头瘤病毒(human papillomavirus, HPV)感染可能也在OSCC的发病中起一定作用。
  -人口统计学和社会经济学因素
  OSCC发病率的全球差异使人们对其危险因素有了深入的了解。而特定危险因素的重要性亦存在地区差异。在OSCC高发地区,该病没有性别特异性。相反,在低发地区,OSCC更常见于男性。与农村地区相比,美国城市地区的OSCC发病率更高,特别是在非洲裔美国男性中。一份报道指出,华盛顿特区的非洲裔美国男性发病率为28.6/100,000[34],与之相比,美国其他地区的总体发病率约为3/100,000至4/100,000。一项大型人群研究发现,社会经济地位低与OSCC相关[35]。
  -吸烟与饮酒
  在美国、西欧和世界其他一些地区,吸烟和饮酒是OSCC的主要危险因素[36-39]。由于吸烟很常见,故也是亚洲地区OSCC的一个主要危险因素[40]。抽雪茄和烟斗烟被认为与OSCC风险增加相关,尽管其危险度似乎低于香烟[41,42]。吸烟和饮酒可协同增加OSCC的风险[43]。由于区域性癌变效应(field cancerization),吸烟和饮酒也是其他呼吸消化道癌症(包括头颈部癌症和肺癌)的危险因素。在诊断为食管癌的患者中,约有10%-15%发现了头颈部癌症。另外,对于存在1个呼吸消化道恶性肿瘤的患者,其存在其他呼吸消化道同时性肿瘤及发生呼吸消化道第二原发肿瘤的风险较年龄匹配的一般人群增加。
  酒精饮料的类型和摄入量可能影响OSCC的风险。烈性酒的致病风险可能高于葡萄酒或啤酒;不过,酒精的累积量(而非酒精类型)可能更为重要[44,45]。酒精的个体敏感性可能也有影响[46-48]。例如,在一份报道中,乙醇脱氢酶基因的变异可预防呼吸消化道癌的发生[47]过量饮酒是包括食管癌在内的多种恶性肿瘤的确定性、潜在可修正危险因素,其可延长住院和恢复时间、增加医疗支出以及提高总体和癌症相关死亡率,从而使治疗及治疗结局复杂化。美国临床肿瘤学会(American Society of Clinical Oncology, ASCO)发布了一项关于饮酒与多种癌症相关性的声明,概述了如下建议:提高对酗酒与某些癌症之间关联的认识;通过防止过量饮酒的循证策略,支持降低癌症风险的政策;并教育肿瘤科医生关于过量饮酒对癌症风险和治疗并发症的影响[49]。
  -膳食
  在亚洲,已发现了数种与OSCC相关的膳食因素。长期以来,含N-亚硝基化合物的食物都被认为与OSCC相关[50,51]。这些化合物具有致癌性,可通过诱导DNA中的烷基加合物从而发挥其致突变潜能[52]。某些腌制蔬菜和OSCC高风险流行地区居民摄入的其他一些食品富含N-亚硝基化合物[53,54]。在OSCC流行地区,还在食物原料中发现了生成毒素(黄曲霉毒素)的真菌,在一定程度上,这些真菌可能通过将硝酸盐还原为亚硝基化合物而发挥其致突变潜能[55]。亚洲某些地区盛行咀嚼槟榔果或槟榔嚼块(由蒌叶包裹的槟榔),已证实其与OSCC发病有关[56,57]。该机制可能是,释放的铜离子诱导成纤维细胞合成胶原蛋白[58]。
  高温的饮料和食物可造成食管黏膜的热损伤,从而增加食管癌的风险[59-61]。在一篇包含59项研究的系统评价中,50%以上的研究发现,摄入高温液体与食管癌发病风险增加有统计学上的相关性[59]。对于咖啡和茶,目前几乎没有证据表明其摄入量(与温度无关)与食管癌的发病风险存在相关性。很少有研究分别报道与OSCC和食管腺癌相关的结果。饮料中的化学物质可能会影响这种风险关联的确立。一项来自伊朗北部的病例对照研究显示了饮热茶与食管癌的相关性,在该研究中,饮热茶(60-64℃)或非常热的茶(≥65℃)以及在倒好茶后3分钟内饮尽均与OSCC风险增加显著相关[60]。在后续一项来自中国的人群队列研究中,饮用热茶导致的食管癌超额危险度在吸烟以及过量饮酒者中最高[62]。
  还有其他几种膳食因素也可影响食管癌的发病风险,其中大部分研究均来自OSCC高发地区。这些因素包括:红肉摄入量与OSCC发病风险成呈正相关[63,64]。低硒水平可增加食管癌的风险[65,66],而补硒则可降低风险[67-71]。锌缺乏[72],可能通过增强亚硝胺的致癌作用[73-75]和环氧合酶(cyclooxygenase, COX)-2的过表达而升高食管癌风险[76]。有报道称,低叶酸饮食与食管癌风险增加具有相关性[77,78]。一项针对观察性研究的meta分析提示,水果蔬菜摄入量较高与OSCC风险降低显著相关[79]。
  -基础食管疾病
  先前即已存在特定食管疾病(如,失弛缓症和腐蚀性狭窄)可增加OSCC的发病风险,正如以下观察结果所示:在一项纳入1062例失弛缓症患者的人群研究中,在诊断后的1-24年间,OSCC风险增至原来的16倍以上。患者在诊断失弛缓症后平均14年检测到了癌症[80]。一项回顾性研究纳入了2414例OSCC患者,其中63例有儿童期摄入碱液而引起食管腐蚀伤的病史。研究发现,OSCC的平均诊断时间为摄入碱液后41年(范围为13-71年)[81]。
  -胃部疾病
  接受过部分胃切除术的患者的OSCC风险可能增高。一项病例系列研究发现115例OSCC患者中有12例(10%)曾接受过部分胃切除术[82]。这可能表明,一些可诱发OSCC的病变和需要部分胃切除的病变存在共有并存的危险因素(如,吸烟和饮酒)。不过,另一项报道发现,既往胃切除术并不影响OSCC和腺癌的发病风险[83]。同时,萎缩性胃炎和其他导致胃部萎缩的疾病可使OSCC(但不是腺癌)的发病风险约增至原来的2倍[84]。
  -人乳头瘤病毒
  某些感染因子被认为与OSCC的发病机制相关[85]。人们研究最多的是HPV,特别是血清型16和18。已有超过100项研究探讨了HPV与OSCC的关系。已有多项meta分析阐述了HPV与OSCC之间的关系。其中两项最新的研究如下:一篇纳入66项病例对照研究的系统评价/meta分析总结,HPV感染和OSCC具有显著相关性(合并OR 3.32,95%CI 2.26-4.87)[86]。然而,在OSCC患者中,HPV检出率仅为22.4%,而其中最常见的亚型HPV-16的检出率仅为11.4%。另外,纳入的研究间存在明显的异质性,这种异质性至少部分可能是由研究人群的差异和HPV DNA检测方法的差异所致。此外,HPV与OSCC的相关性不如HPV与宫颈癌、口咽癌的相关性强。该研究作者认为,还需更多的研究以阐明HPV与OSCC的关系及其潜在机制。另一项系统评价/meta分析纳入了来自六大洲的124项研究,共计13,832例OSCC患者,评估了其中的HPV检出率[87]。HPV的检测方法包括PCR、原位杂交技术(in situ hybridization, ISH)、免疫细胞化学技术(immunocytochemistry, IC)、血清学以及Southern印迹法。不同检测方法的检出率差异较大;然而,所有方法的平均检出率都低于40%。HPV-16是主要的亚型。尽管HPV的某些亚型可能与少部分食管癌相关,但HPV似乎不太可能是OSCC的一个重要危险因素。国际癌症研究机构(International Agency for Research on Cancer, IARC)认为,证明两者相关的证据并不确凿[88]。
  -胼胝症
  胼胝症是一种罕见疾病,具有手掌皮肤和足底皮肤角化过度的表现,该病患者的OSCC发病率高[89]。其中,遗传型胼胝症(Howel-Evans综合征)被认为是与OSCC相关性最高的一种。这是一种常染色体显性遗传病;在染色体17q25.1上有一个基因位点可能包含一个抑癌基因[90]。该基因缺失被发现与散发型OSCC相关;在一项病例系列研究中,有70%的OSCC患者存在这一基因缺失[90]。美国胃肠内镜协会(American Society for Gastrointestinal Endoscopy)发布的一项指南推荐,应从30岁开始接受内镜监测[91]。内镜监测的频率尚未确定。一般认为,内镜检查不应过于频繁,每1-3年最多检查1次。
  -双膦酸盐
  上市后监测发现,使用口服双膦酸盐与食管腺癌和OSCC相关[92]。在药物性糜烂性食管炎患者的活检中,发现了类似于阿仑膦酸钠的晶体物质,并且食管炎治愈后黏膜异常仍持续存在,均提示口服双膦酸盐有潜在的致癌性[93,94]。基于这些观察结果,美国FDA推荐,口服双膦酸盐不能用于Barrett食管患者[92]。然而,一项队列研究对口服双膦酸盐与食管癌的相关性提出了质疑。该研究采用英国全科医疗研究数据库(United Kingdom General Practice Research Database),将41,826例于1996-2006年间接受口服双膦酸盐治疗的患者与一个1对1匹配的对照组进行比较,对照组的性别、出生年份和全科医疗措施均与治疗组相同,只是不服用双膦酸盐[95]。平均随访超过4年,口服双磷酸盐组与对照组相比,食管癌和胃癌的联合风险或单独食管癌的风险均没有差异(校正HR 1.07,95%CI 0.77-1.49)。
  -上呼吸消化道癌
  几项研究已经报道,头颈部(即,口腔、口咽、下咽或喉部)、肺或OSCC的既往史或现病史与同时性或异时性OSCC相关[91,96-103]。这或许反映了它们存在类似的危险因素,如吸烟或饮酒。在数项有关男性头颈部癌症的前瞻性研究中,同时或异时性食管癌的发病率为3%-14%[98-101,103,104]。食管异时癌发生的时间间隔不同,且发病风险随时间推移没有明显降低。鉴于上述观察结果,一些权威机构推荐定期内镜筛查,然而该方法的益处尚未明确。美国胃肠内镜协会发布的指南提出,尚无充分的数据支持对既往上呼吸消化道OSCC患者进行常规内镜监测[92]。然而,为识别同时性食管癌,可能需要进行一次内镜检查。广视野内镜检查(喉镜、支气管镜和内镜)也被提议用于监测;然而,美国头颈学会(American Head and Neck Society)的指南并没有专门推荐在这种情况下常规进行广视野内镜检查。
  -口腔卫生不良
  多项研究提示,口腔卫生不良与OSCC有关,特别是在吸烟和大量饮酒不是OSCC主要危险因素的地区(中国、伊朗和克什米尔地区)[97-101];但有少数研究并不支持这一相关性[102,103]。
  发病机制和分子鉴定---OSCC由基底细胞增生和异型增生(低、高分级)发展为原位癌,可在内镜下通过Lugol的排尿片和活检发现(图2)。从异型增生到侵袭性OSCC的分子进展尚未得到很好的研究,但TP53和细胞周期调节因子的失调是OSCC的突出特征,其也可在前体病变中检测到[105]。在异型增生和癌周的食管炎中已经证实异常的P53蛋白积累,并且CDKN2A / RB1的表达增加与食管病变中从炎症到癌症的逐步进展相关[106,107]。将正常组织和异常增生组织区分开来以进行准确的风险分层是一项挑战,然而对在正常食管粘膜和OSCC中差异表达的基因的评估已经鉴定了两种候选生物标志物; TNFAIP3和CHN,其水平通过正常组织 - 异型增生 - 癌序列增加,暗示这些可以帮助将来诊断异型增生或侵袭性OSCC[108]。
  最近几项大规模测序和多平台研究评估了侵袭性OSCC的突变,转录组和表观遗传学特征。在TCGA数据集中,最常见的突变基因(点突变和小插入,缺失)包括TP53(91%),MLL2(17%)和NFE2L2(14%),而在SOX2 / TP63(48%)和FGFR1(12%)中经常发现扩增。这些数据证实了先前几项研究的结果(表1)[6,109–111]。对OSCC有治疗意义的失调途径包括细胞周期调节器、酪氨酸激酶受体、染色质重塑和胚胎途径如Hippo(通过YAP1扩增或VGLL4 / ATG7缺失)。在TCGA中,CDKN2a在76%肿瘤中失活,并且CCND1的扩增在57%中存在,证实了研究结果[109,110]。EGFR信号通路在19%的肿瘤中通过突变或扩增被激活,而PIK3CA在24%中被激活。已经在其他实体瘤中使用酪氨酸激酶抑制剂成功靶向这些里的每一种途径。
  腺癌
  在20世纪大部分时间里,全球食管癌病例中绝大部分都是OSCC[112]。然而,在过去30年里,食管、EGJ和胃贲门部腺癌的发病率迅猛上升,这一现象起初见于西方国家,最近也见于一些东方国家[3,112-117]。在许多流行病学的病例系列研究中,腺癌的发病率已超过了之前更常见的OSCC[2,118-120]。例如,据美国一项肿瘤登记研究估计,食管腺癌的年龄校正发病率从1987-1991年的1.8/100,000逐渐上升到了1992-1996年的2.5/100,000[121]。白人发病率是黑人的5倍,男性发病率是女性的8倍,不过白人女性的发病率也出现了上升(见下文)。据观察,45-65岁年龄段人群的食管腺癌发病率显著上升。
  随后一项肿瘤登记研究发现,2009年白人男性的食管腺癌发病率为4.87/100,000,而白人女性为0.68/100,000[122]。与1975年相比,男性发病率增加为原来的685%,女性发病率增加为原来的261%。大约自1997年以来,发病率的总体增速似乎在放缓。与之相反,胃贲门腺癌的发病率在1987-1991年达了最高水平(3.3/100,000),随后在1992-1996年降至3.1/100,000。白人发病率为黑人的2倍,男性为女性的5倍。大部分患者超过60岁,年轻人群的发病率未见上升。
  通过肿瘤登记项目来估计这些肿瘤的发病率,可能会受限于肿瘤如何分类的问题。一项关于胃贲门腺癌的研究阐明了这一点。在该研究中,贲门腺癌的发病率是根据瑞典癌症登记项目估算的,研究将之与一组金标准人群进行比较,后者的分类是基于对患者病例的详细审查[123]。据估计,贲门腺癌真实的发病率可能要比根据肿瘤登记项目所估算的发病率最多高45%或低15%。至于这一观察结果对不断变化的贲门腺癌流行病学的重要程度,还需要进一步明确。美国的一项大数据研究得出结论认为,不断上升的食管腺癌发病率表明疾病负担的真实增加,而不是对OSCC或邻近胃癌的重新分类,或者对食管腺癌的过度诊断[124]。
  数项研究已报道了食管腺癌的危险因素,将在下文介绍。一项研究从公共卫生的角度评估了这些危险因素的相对重要性,该研究确定了多个已知主要危险因素的人群归因危险度[32]。该研究作者估计,在美国食管腺癌患者中,有吸烟、BMI高于最低四分位数、胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease, GERD)和水果蔬菜膳食摄入量低的病史者约占80%。至少部分数据提示,危险因素间的相互作用可能比单独的危险因素更重要。一项研究纳入了305例食管腺癌患者和339例年龄和性别匹配的对照组患者,研究显示,食管返流是最强的单独危险因素[125]。然而,总体发病风险与基因-环境相互作用(吸烟、BMI和5个凋亡基因的遗传多态性)明显相关,而这一作用在有或没有食管反流症状的个体中存在差异[125]。还有人认为年龄会影响其他危险因素;在一项研究中,相较于50岁及以上人群,50岁以下人群的食管腺癌(即早发型食管腺癌)与食管反流症状及高BMI有更强的相关性[126]。
  -胃食管反流病
  大多数食管腺癌都发生于由GERD引起的Barrett食管化生区。作为食管腺癌的独立危险因素,慢性反流的作用仍未充分明确,因为超过50%的食管腺癌患者没有症状性反流病史[116]。不过,一项来自瑞典的大型病例对照研究发现,食管反流症状与食管腺癌(OR 7.7)和胃贲门腺癌(OR 2.0)相关[127]。长期存在(>20年)和症状严重的食管反流患者的发病风险最高(食管腺癌和胃贲门腺癌的OR分别为43.5和4.4)。一项meta分析得到结论,每周至少出现一次GERD症状者发生食管腺癌的几率增至5倍,而每日出现一次GERD症状者发生食管腺癌的几率增至7倍[128。即使行抗反流手术后,发生食管腺癌和贲门腺癌的高风险仍持续存在[129,130]。
  Barrett食管患者发展为食管癌的风险增加,至少是普通人群的30倍,但存在Barrett食管化生的患者发展为食管癌的绝对危险度却较低(丹麦一项人群研究估计,年癌症发病率为0.12%[131])。存在高级别异型增生时,其风险更高。
  -吸烟
  吸烟能增加腺癌的风险,特别是对于Barrett食管患者[132,133]:例如,一份汇总分析纳入了10项人群病例对照研究和2项来自国际BEACON(Barrett食管和食管腺癌)协会的队列研究,分析结果显示,吸烟组的食管腺癌或EGJ腺癌的发病风险为对照组的2.08倍[132]。患病风险随吸烟总量(吸烟累积指数)的增加而增加,而戒烟后风险下降,不过未降到从不吸烟者的水平。
  然而,随后的一项meta分析专门统计了戒烟对OSCC和食管腺癌发病风险的影响,结果显示食管腺癌的风险并未随时间推移而下降[134].对于OSCC,戒烟≥5年后的发病风险对比当前吸烟者极大降低(RR 0.59,95%CI 0.47-0.75),而食管腺癌的发病风险则不会随时间推移明显下降,即使戒烟≥20年,与当前吸烟者相比的危险度比为0.72(95%CI 0.52-1.01)。
  -饮酒
  一篇meta分析纳入了20项病例对照研究和4项队列研究、共计5500例患者,分析总结,饮酒与食管腺癌的风险无关,即使饮酒量较高时也是如此[135]。
  -肥胖和代谢综合征
  已有研究发现肥胖患者有较高的风险发生食管腺癌、胃贲门腺癌[136]以及食管腺癌的易感因素之一Barret[137]。一项包含病例对照研究和队列研究的meta分析发现:对于BMI为25-30kg/m2者,发生食管腺癌和胃贲门腺癌的相对危险度为1.71(95%CI 1.5-1.96);对于BMI≥30kg/m2者,相对危险度为2.34(95%CI 1.95-2.81)[138]。肥胖似乎并不能增加OSCC的发病风险[136,139]。肥胖似乎是食管腺癌和Barrett食管的间接危险因素,因为它可通过“机械”机制增加GERD的风险(增加胃内压力、破坏食管括约肌正常功能并且增加食管裂孔疝风险)[140,141]。另一种可能性是,脂肪细胞分泌的多种促炎因子介导了肥胖的促炎效应。代谢综合征就具有这些致胖效应,它包括一系列代谢异常(肥胖、空腹血糖受损、高血压和血脂异常)。一项全基因组关联分析研究使用了来自“Barrett食管和食管腺癌遗传易感性研究”的数据,分析发现BMI对食管腺癌和Barrett食管发病风险的影响与食管反流症状无关[137]。一项基于美国监测、流行病学和最终结果(Surveillance, Epidemiology and End Result, SEER)—美国“医疗照顾”保险(Medicare)联合数据库的分析表明,无GERD的男性代谢综合征患者有发生食管腺癌的风险,而女性代谢综合征患者伴或不伴GERD都有发生食管腺癌的风险[142]。
  -表皮生长因子的基因多态性
  表皮生长因子(epidermal growth factor, EGF)基因的某些多态性与EGF血清水平较高相关[143],而血清水平EGF升高会增加食管腺癌的风险,尤其是在Barrett食管患者中[143]。
  -幽门螺杆菌感染
  据观察,幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)可定植在食管的胃化生区,提示它可能在食管腺癌的发病机制中有潜在作用。然而,数项研究已经表明,幽门螺杆菌在Barrett食管患者中并不比在对照组中更常见,两组的幽门螺杆菌分布也未见不同[144-146]。相比之下,幽门螺杆菌可能是贲门炎症和肠上皮化生(贲门腺癌的前期病变)的一个重要因素[147]。贲门腺癌与食管远端肿瘤(尤其是晚期)可能难以区分。缺乏幽门螺杆菌可能是发生食管腺癌的一个危险因素,但也报道了不一致的数据[148-151]。一项meta分析发现,幽门螺杆菌感染率与食管腺癌的发病率呈显著负相关(OR 0.52,95%CI 0.37-0.73),但其与OSCC则没有这种关联[152]。随后的一项病例对照研究发现,这种负相关独立于环境和基因修饰[153]。在Barrett食管中也观察到了这一显著的负相关(OR 0.64, 95%CI 0.43-0.94)[152]。
  -食管酸暴露增加
  若患者存在酸高分泌状态(如,佐林格-埃利森综合征)或其他导致胃食管反流的情况[如,食管下端括约肌(lower esophageal sphincter, LES)外科切开术或气囊扩张术、硬皮病],则可能增加食管腺癌的发病风险。在因慢性胃食管返流引发Barrett食管的患者中,使用质子泵抑制剂并不会降低患癌风险[154]。
  -使用降低食管下段括约肌压力的药物
  慢性反流与食管腺癌发病的相关性提示,已知能降低LES压力(从而更易于反流)的药物可能是Barrett食管和食管腺癌的危险因素。但这种关联的强度仍不明确。在一项纳入189例新诊断食管癌患者的病例对照研究中,将这些患者与262例胃贲门腺癌、167例OSCC,及820例人群对照者相对比[155]。结果显示,既往使用过已知能松驰LES的药物与食管腺癌发病风险呈正相关(在使用超过5年的患者中,OR 3.8,95%CI 2.2-6.4),这些药物包括硝酸甘油、抗胆碱能类药、β肾上腺素受体激动剂、氨茶碱和苯二氮卓类。假设这种因果关系成立,60岁以上的男性食管腺癌患者中,估计约有10%可能归因于摄入这些药物。相比之下,另一项病例对照研究在小于70岁的患者中仅发现抗哮喘药物与Barrett食管存在相关性,抗哮喘药物包括黄嘌呤类、β受体激动剂和非硝酸盐类药物、钙离子通道阻滞剂或者苯二氮卓类药物[156]。
  -胆囊切除术
  一项来自瑞典的人群研究提示,食管腺癌与胆囊切除术可能相关(标准化发病比1.3,95%CI 1.0-1.8)[157]。作者推测,这可能是由含胆汁的十二指肠反流液对食管黏膜的毒性作用所致。
  -硝化应激
  如上所述,膳食来源的亚硝基化合物暴露被认为有致癌作用。其致病机制尚未充分明确。基于初步人体研究数据和数项体外模型实验,有人就膳食硝酸盐所致硝化应激促发EGJ腺癌提出了一个新的机制[158-160]。由于唾液中亚硝酸盐在酸性胃液的作用下被还原为一氧化氮,因此在EGJ和Barrett食管内可出现高浓度的腔内一氧化氮。一个实验室模型发现,一氧化氮生成并扩散进入上皮细胞,并在该处生成具有潜在致癌性的N-亚硝基产物[160]。
  -谷物纤维和其他营养素的潜在保护作用
  膳食中某些成分已被认为与食管腺癌相关。一项来自瑞典的人群研究发现,膳食谷物纤维摄入总量与胃贲门腺癌的发病风险呈负相关(纤维摄入量最高与最低四分位数的OR为0.3)[161]。纤维摄入量“最高”定义为:从全谷物面包、薄脆饼干、燕麦、早餐什锦(muesli),以及其他冷热早餐麦片、意大利面和米饭中获得的谷物纤维量≥14.7g/d。谷物纤维摄入量高也与食管腺癌(但不是OSCC)发病风险中度降低相关。该研究作者推测,这一保护作用可能是因小麦纤维能抑制可使唾液中亚硝酸盐转化为亚硝胺的诱变剂形成。但在做出任何具体推荐之前,还需进一步验证这些数据。另一些报道发现,纤维、β-胡萝卜素、叶酸和维生素C及维生素B6含量高的膳食具有保护作用,而胆固醇、动物蛋白和维生素B12含量高的膳食可使食管腺癌发病风险增加[162,163]。一项meta分析发现,高叶酸膳食具有保护作用[77]。一项针对美国人群的病例对照研究发现,食物中的抗氧化剂、水果和蔬菜可预防Barrett食管[164]。
  -NSAID可能的保护作用
  流行病学数据提示,可抑制COX的阿司匹林和其他非甾体类抗炎药(nonsteroidal antiinflammatory drug, NSAID)也许能预防食管癌的发生,特别是在Barrett食管患者中。一项汇总分析纳入了来自BEACON(Barrett食管和食管腺癌)协会的5项病例对照研究和一项队列研究的数据,分析显示,与未使用NSAID的人群相比,使用NSAID人群的食管腺癌风险显著下降(OR 0.68,95%CI 0.56-0.82),EGJ腺癌风险也有下降趋势(OR 0.84,95%CI 0.68-1.02)[165]。在使用频率最大(每日一次或更频繁)或使用时间最长(≥10年)的患者中,食管腺癌(OR 0.56,95%CI 0.43-0.73)和EGJ腺癌(OR 0.63,95%CI 0.45-0.90)均减少了约40%。在有或没有胃食管反流症状的患者中,也观察到了类似的NSAID保护作用。尽管有这些研究数据,但仍有不止一项试验不支持Barrett食管患者能受益于COX2抑制剂(作为化学预防药物)[166]。
  -与OSCC危险因素的差异
  食管腺癌危险因素(主要是Barrett食管和慢性反流)与OSCC危险因素的差异提示,两者的病理学不同:腺癌好发于高加索人种和男性,男性与女性发病率之比高达6:1[167]。美国最大型的人群研究之一探讨了食管癌和胃贲门癌发病率的种族差异,研究发现,男性高加索人种的食管腺癌发病率为每年4.2/100,000,为西班牙语裔的2倍,为黑人和亚裔的4倍[168]。与此相反,OSCC在黑人(每年8.8/100,000)和亚裔(每年3.9/100,000)发病率最高。在高加索人种男性中,胃贲门腺癌的发病率(每年3.4/100,000)也有所增加。不过,胃贲门腺癌发病率的种族差异较小,各种族中发病率的性别比相当。酒精或许并不是食管腺癌重要的危险因素,且饮用葡萄酒甚至可能有一定的保护作用。一项大型人群研究对此进行了阐述,该研究纳入了554例新诊断的食管腺癌或胃贲门腺癌患者、589例新诊断的OSCC患者和695例对照者[35]。研究显示,食管腺癌的风险与饮用啤酒或烈性酒无关,且发病风险还会因饮用葡萄酒而显著降低(OR 0.6)。研究显示肥胖与食管腺癌相关,但与OSCC无关。
  发病机制:Barrett食管与恶性转化---通常情况下,食管粘膜暴露于酸和胆汁的回流中,并且由于活性氧和一氧化氮的产生而受到损伤,导致DNA损伤,并且A >C转位的一个特征突变被认为是由回流诱导的损伤引起的(图2)。这种碱基转换对于BE和OAC是常见的,这进一步支持了这些DNA损伤因子在疾病发病机制的早期因果作用的假设[159–171]。因此,尽管细胞或起源尚不清楚,但人们普遍认为BE是对鳞状粘膜复发性损伤的适应性反应[172,173]。在少数患者中(每年0.12-0.6%),这种化生粘膜可能会通过高低级别异型增生进展为侵袭性OAC,目前正在努力了解潜在进展的触发因素和途径,以便更准确地识别高风险患者[174–176]。
  Barrett粘膜是一种癌前组织,食管鳞状上皮被柱状肠粘膜所取代,常伴有易于发生癌变的体细胞遗传改变。然而,只有一小部分突变基因,即TP53和SMAD4,似乎以阶段特异性方式发生,这可能有助于鉴定有进展为OAC风险的患者[177]。其他常见的遗传异常包括多个位点的杂合性丧失,特别是含有肿瘤抑制基因TP53和CDKN2A的17p和9p[178,179]。
  p53信号传导的失调在BE向侵袭性OAC的发展中起关键作用。在BE中获得17p杂合性的缺失与非整倍体的发育和恶性进展的可能性增加有关[178,180]。来自25名患者的BE和OAC样品的配对测序研究证明TP53突变细胞中的基因组倍增事件通常在OAC发展之前[181]。此外,经历基因组倍增事件的肿瘤具有不同的特征,包括局灶性基因组扩增的增加。因此,提出了BE产生OAC的两种机制,第一种是通过逐步获得CDKN2A和TP53等肿瘤抑制基因的丢失,还涉及SMAD4的突变和染色质修饰酶的破坏,但没有急性基因组加倍事件;第二种机制涉及p53调控缺失后与非整倍体相关的大规模染色体不稳定[176]。其他途径,如染色体危机导致的染色体碎裂和坏死,也可能导致入侵的突然加速。这些发现可能解释了尽管有相似的突变特征,但BE与侵袭性OAC相比缺乏拷贝数改变[72]。克隆多样性在BE中也与在OAC中一样普遍,并且更大的克隆多样性与从BE到侵袭性OAC的进展风险增加相关[178,182–184]。这些数据表明,为了提高风险分层的准确性,BE采样需要较大的采样范围;由于多次活检增加了患者的风险,非侵入性策略可能是未来的首选 [185]。
  表观遗传修饰是OAC发展的另一个因素; 与正常食管粘膜相比,BE和OAC经常高度甲基化,尽管水平是不同的[186]。例如,CDKN2A(p16INK4a)的启动子的高甲基化是频繁的并且与BE中的肿瘤进展相关,并且与9p21的缺失一起,这可能导致CDK2NA的失活,这是侵袭性OAC中的常见发现[2,187,188]。
  发病机制:侵袭性食管腺癌的遗传学---与其他癌症相比,OAC具有高突变负荷[9.9 / Mb(范围7.1-25.2 / Mb;其他癌症平均为9.9 / Mb)[171]。然而,尽管点突变在肿瘤抑制因子如TP53,CDK2NA和ARID1A中特别丰富,但结构改变在OAC领域占主导地位[2,171,177,189,190]。拷贝数改变(扩增和缺失)是常见的:在参与细胞信号传导的酪氨酸激酶受体(ERBB2,EGFR,KRAS,FGFR2),细胞周期调节因子(CCND1,CDK6)和转录因子(MYC,GATA4,GATA6)中经常发现潜在治疗相关性的扩增[2,171,191,192]。然而,在OAC中,酪氨酸激酶受体的共扩增是常见的(如ERBB2和EGFR),可能与靶向治疗的新发现和获得性耐药性有关,对药物开发构成挑战(见新兴疗法部分)[ 193–195]。与OAC相关的总染色体不稳定性与染色体不稳定(CIN)胃癌共同存在[2]。OAC的异质性和共扩增特性使靶向治疗成为一个挑战;然而,识别分子亚群的其他方法可能为治疗干预提供途径。作为国际癌症基因组联盟的一部分,对129个OAC进行了全基因组测序,发现有三个亚组表现为同源重组修复缺陷、与高突变负荷相关的T>G突变模式,或与老化印记保持一致的C> a /T突变模式[193]。对DNA损伤修复缺陷亚型的推定有效治疗可包括PARP / ATR抑制剂或基于铂的化学疗法,而具有高突变负荷的亚组可受益于免疫肿瘤疗法。但是,需要对这些亚组进行进一步的功能和临床验证。
  病理学:
  OSCC
  大部分OSCC位于食管中段。OSCC起自小的息肉状赘生物、剥蚀上皮或斑块[196]。这些早期病变通常不容易被发现,在内镜检查时容易漏诊。在中国河南林县(OSCC高发区)进行的一项病例系列研究中,31例患者中有25例的活检标本存在中度异型增生性改变或癌症,这些标本取材部位可分为“易脆性、红色病灶区、糜烂、斑块或结节”[197]。此外,在16例有中度异型增生或肿瘤的患者中,若将活检仅限于这些明显异常区域,则可确诊其中15例(94%)患者。
  在内镜(色素内镜)检查中,采用Lugol碘溶液进行组织染色可能有助于诊断早期病变,不过该技术在临床上并不常用[198]。Lugol碘溶液是一种能将含有糖原的正常鳞状上皮染色的复方碘溶液。恶性鳞状上皮细胞则无法染色,因为其通常缺乏糖原。
  较晚期病变以浸润性和溃疡性包块为特征,可能累及食管壁全周(图片 2)。OSCC在早期可侵袭黏膜下层,并沿食管壁延伸(通常朝头侧方向)[199]。局部淋巴结受累可在早期快速发生,因为淋巴管在食管内位于固有层,而其余胃肠道的淋巴管则位于黏膜肌层下方。肿瘤会扩散到沿食管、腹腔及主动脉毗邻区的区域淋巴结。局部结构受侵犯可能导致瘘形成(如气管瘘)。主动脉受侵蚀可导致上消化道大出血。近30%患者会发生肝、骨和肺的远端转移;另外,采用单克隆抗体染色检测恶性细胞时,40%的患者可检测到骨髓转移[200]。
  OAC
  通过监测Barrett食管患者可发现早期癌症,因此人们对OAC早期病理的认识颇多[201]。大部分OAC靠近EGJ,并伴有Barrett食管的内镜表现。发生于Barrett食管的OAC可能有以下表现:溃疡、结节、黏膜改变或内镜下未见异常[202]。与Barrett食管无关的早期OAC可源自EGJ附近的溃疡、斑块或结节[203]。与OSCC相似,OAC早期可出现邻近或区域淋巴结转移。由于OAC常位于EGJ,故腹腔淋巴结和肝周淋巴结受累更为常见[204]。
  诊断,筛查和预防:
  食管癌的诊断(OAC和OSCC)
  由于食管的肌肉性和膨胀性,阻塞或狭窄病变的症状可能仅在肿瘤达到相对局部晚期或甚至转移阶段时才变得明显。预警症状包括吞咽困难或疼痛(吞咽困难或吞咽痛),无意识和进行性体重减轻和声音嘶哑或咳嗽(可能表示喉部神经受累或误吸)。偶尔患者可能会吐血或呕出黑色呕吐物。更常见的是,由于存在慢性,隐匿性出血或由于疾病负担导致的贫血,可能发生疲劳。临床检查应侧重于表现状态和临床上明显转移(如锁骨上淋巴结和肝肿大)的评估。但内镜检查(可使用窄带成像或Lugol's溶液治疗鳞状上皮异型增生)是主要的评估方法,因为临床检查通常是不明显的,即使是局部晚期疾病[205]。
  内镜检查应记录的肿瘤特征包括确切的部位(相对于胃-食管交界处,向胃的延伸和离牙齿的距离),病变的长度,周围受累和梗阻的存在[9]。任何邻近的癌前病变,即鳞状上皮异型增生或BE都应记录和测量。由于粘膜可能因溃疡而易碎,建议至少进行6次活检以进行组织学确认[206]。应根据WHO标准对组织学进行分类,并记录组织学亚型和分级[9,207,208]。在组织学亚型有无法用显微镜确定的低分化肿瘤存在时,免疫组织化学染色可能有助于区分腺癌(高碘酸染色(PAS)或细胞角蛋白7/20)和鳞状细胞癌(细胞角蛋白5/6和p63)。鉴别罕见的组织学,如神经内分泌肿瘤、淋巴瘤、胃肠道间质瘤和黑色素瘤,这些都有各自的治疗模式,也是必不可少的[8,9]。
  食管癌的分期(OAC和OSCC)
  由于食管癌手术与相当高的发病率和术后生活质量的变化有关,因此,为将不治之症患者的无效手术风险降到最低,必须谨慎选择切除患者。食管癌的分期应根据目前的美国癌症联合委员会(AJCC)第8版进行[209]。可以借助临床/放射学(例如cT2),病理学(例如pT2)或新辅助治疗(例如ypT2)评估分期。所有患者应首先进行计算机断层扫描(CT)以排除远处转移性疾病[8,9]。如果在CT上未检测到转移性疾病,则可以考虑内镜超声(EUS),正电子发射断层扫描(PET)或PET-CT和/或腹腔镜检查(用于OAC)。EUS比CT更敏感,更具特异性,可用于鉴别食管癌的T分期(T分期的敏感性和特异性分别为81%-92%和94%-97%),也可用于对可疑淋巴结进行取样( 图4)[210,211]。EUS对于早期(cT1)(图3B)或局部晚期(cT4b)癌症患者可能有帮助,因为它可以证实或反驳内镜切除或手术的可能性[94]。诊断性EMR也可能在早期阶段的肿瘤中起作用。所有手术候选者(没有转移性癌症并且适合手术)应该进行PET-CT检查,因为PET或PET-CT可以识别大约15%的患者的隐匿性转移[212,213]。对≥cT3或cN+的胃食管交界肿瘤浸润贲门的患者行分期腹腔镜检查,可确定类似比例的隐匿性腹膜疾病患者[213,214]。在隆突处或上方的肿瘤患者可以进行支气管镜检查以评估潜在的气管受累,而在烟草和酒精使用的情况下患有OSCC的患者应该仔细评估呼吸消化道的同步原发性肿瘤[8,9]。
  OAC中的代谢成像---在用新辅助化疗治疗的OAC患者中,2-脱氧-2- [18 F]  - 氟-D-葡萄糖(18F-FDG PET)的放射性核苷酸摄取程度的变化是有用的。在铂氟嘧啶化疗两周后SUV(标准摄取值)未达到35%以上降低的患者,其总体生存率比代谢反应良好的患者差[215,216]。与历史对照相比,PET反应不良后停止化疗并不会导致较低的生存率;然而,相反地,在代谢不良反应者中增加放疗可能提高病理反应率和切除率,但不能提高生存率[217,218]。CALGB 80803研究最近报道了PET无诱导治疗应答者(15% pCR)在CRT期间改用替代化疗方案后,病理完全反应率(pCR)有所提高,但该pCR率在CRT诱导化疗后仍较低,生存结果尚不清楚[219]。这些研究结果表明,代谢成像可以确定OAC患者的生物学预后不良组; 并且需要进一步研究PET指导治疗。
  筛查食管癌(OAC和OSCC)
  在欧洲和北美,许多食管癌患者存在局部进展或转移性疾病,不适合治疗;在英国,70-80%的患者被诊断为淋巴结或远处转移,37-42%的患者在诊断时有远处转移[9,220]。然而,尽管食管鳞癌和腺癌都已认识到非侵袭性前体病变可以通过内镜消融或切除治疗,但西方食管癌的低人群患病率是筛查实施的障碍[12]。目前美国和英国胃肠病学会指南建议对有> 5年反流史,男性,高加索人种以及BE或OAC家族史的患者进行筛查,这些患者都是OAC的既定危险因素[7,221]。目前尚无OSCC的筛查指南,但在我国高危地区,采用Lugol染色一次性内镜筛查(图3A)可降低OSCC的发生率和OSCC相关死亡率[222]。
  引入筛查的一个障碍是诊断方法——内镜检查是诊断食管癌的金标准,但它具有侵袭性和昂贵的费用,因此扩大受试人群的替代方法值得关注的。经鼻内镜的侵入性较低,与标准内镜检测BE的敏感性和特异性相当,但需要在设备和熟练操作人员上进行投资,需要在相关人群中开展进一步的大规模研究[223,224]。非内镜检查方法包括视频胶囊内镜和细胞学检索设备,如气球和海绵。然而,视频胶囊内镜对BE检测的敏感性和特异性相对较低(分别为73%和78%),目前的指南不推荐使用视频胶囊内镜进行筛查[221,225]。Cytosponge是一种非内窥镜细胞收集装置,其包括压缩在明胶胶囊内的海绵,该海绵在吞咽时膨胀并且可以通过拉动细绳从食管中取出,从而能够对要检索的细胞进行细胞学分析[226]。Cytosponge细胞学标本上的三叶因子3 (TTF3)蛋白免疫组化诊断的敏感性(包括Cytosponge未到达胃的不充分标本)为79.9% (95% CI 76.4%-83.0%),特异性为92.4% (95% CI 89.5%-94.7%);≥3cm BE段患者敏感性明显增高,二次吞咽接近90% [89.7% (95% CI 82.3%-94.8%)][227]。目前,这项研究正在一项大型初级保健试验中进行评估,该试验采用了随机分组设计(ISRCTN68382401),共有9000名患者参与。然而,需要进一步的风险分级生物标志物,因为即使更多的BE患者被确定,其中只有一小部分最终会发展为OAC(OAC发病率为每年0.12-0.6%),对所有Be患者进行内镜检查是一个巨大的管理负担[131,238–230]。P53表达异常(包括过表达和丢失)可能比低级别异型增生更准确地预测进展,低级别异型增生容易在观察者之间和观察者内部发生变异[231,232]。p53可以在用于TFF3染色的相同Cytosponge样品上作为第二层测试进行评估,并且一组生物标记物可以使那些低进展风险的患者免于内镜检查[177,185]。
  癌症预防
  食管癌的主要预防措施包括:少吸烟、不过量饮酒(均用于预防OSCC),保持健康体重(用于预防OAC),增加新鲜水果和蔬菜的摄入量,同时减少红肉的摄入[233,234, 235]。对于BE患者,二级预防包括质子泵抑制剂(PPIs)药理学治疗、非甾体抗炎药(非甾体抗炎药s)、肿瘤前体病变局部消融治疗和抗反流手术[236]。PPI经常用于慢性反流,一些队列研究和荟萃分析表明,PPI治疗的BE患者发生异常增生和OAC的发生率低于未接受PPI治疗的患者,尽管反流严重程度引起的偏差是这些研究的潜在混淆因素,但即使是无症状的Be患者,讨论PPI治疗也是合理的[223,237–239]。包括阿司匹林在内的非甾体抗炎药的使用与降低多种类型癌症的风险有关,包括食管癌[240–242]。然而,阿司匹林和非甾体抗炎药与非一般的毒性相关,并且需要更高等级的证据来在BE中制定基于非甾体抗炎药的化学预防策略; 正在进行的III期随机AspECT试验(NCT00357682)可能会提供有关此方法的信息。最后,对于使用消融疗法的许多患者,现在可以实现预防异型增生BE向OAC的进展。发现有结节性病变的BE患者应进行内镜下黏膜切除术(EMR),以确定病变的程度和程度; 然后,异型增生或癌的存在决定了进一步的治疗。对于扁平高度异型增生(HGD)患者,消融在长期生存率方面提供了与手术相当的疗效,其相关发病率远低于食管切除术,而对于低度异型增生患者,消融术可减少进展为HGD和侵袭性OAC[243–245]。患者通常需要结合EMR和消融治疗[246,247]。由于没有异型增生的BE患者进展为OAC的风险较低且存在与治疗相关的副作用,因此不建议对该类患者进行消融治疗[221]。同样重要的是,在消融治疗后,由于复发的风险,内镜监测仍然是推荐的[221]。在未来,希望对分子状态的评估可以帮助鉴定患者进行治疗并减少对异型增生的主观诊断的依赖。
  有OSCC前体病变的患者也可能受益于内镜下消融治疗,但是肿瘤进展和狭窄在鳞状细胞异常增生中比在Be消融中更常见;多达21%的患者可能出现狭窄[248–250]。在中国高发病率的OSCC人群中,化学预防策略替代饮食微量营养素的研究表明,增加-胡萝卜素、维生素E和硒的摄入量并不能降低OSCC的发病率或死亡率[68]。最后,由于阿司匹林和其他非甾体抗炎药除了降低OAC外还能降低OSCC的风险,因此这种方法可以在临床试验中进行前瞻性评估[251]。
  治疗与治疗建议:
  治疗建议:
  食管癌的治疗取决于患者的特点(包括体质)和肿瘤,主要是TNM分期;早期肿瘤可能适合内镜下切除,而局部晚期癌症则可采用化疗、放化疗、手术切除或联合治疗(图5)。对不适合手术治疗的食管癌患者进行全身化疗。多学科评估和治疗计划的确定已被证明可以改善食管癌的临床决策,并且应该是强制性的[8,252,253]。理想情况下,多学科团队应具备病理学,放射学,内镜检查,肿瘤内科,放射治疗,外科,护理,营养学和其他相关专家(如喉科医生,物理治疗师和社会工作者)的专业知识[254]。治疗计划取决于肿瘤的临床肿瘤分期,亚位点和组织学,性能状态和合并症。多学科团队会议提供了跟进治疗结果和讨论研究患者招募的机会。
  治疗:
  内镜治疗
  早期食管癌仅占所有肿瘤的一小部分,然而,随着内镜在各种适应症中的应用增加,以及对BE的筛查和监测,更多的患者发现了早期病变。内镜治疗的知识大多来源于BE和OAC,而对OSCC的文献报道较为有限。与之前讨论的异型增生BE相似,当食管癌局限于粘膜并且没有任何转移(T1a,N0,M0期)时,内镜下粘膜切除或解剖结合射频消融的局部内镜治疗已取代食管切除术作为一线治疗, 因为它们侵入性更小,更安全,提供更好的生活质量,并具有同样良好的长期预后[7,8,255]。有研究表明,内镜下黏膜剥离可能比内镜下黏膜切除更值得推荐,因为早期肿瘤的完全切除率较高(92.7%对52.7%),局部肿瘤复发率较低(0.3%对11.5%)。由于后一种方法的并发症(狭窄、穿孔和出血)发生率较高,因此建议在内镜下局部黏膜切除后射频消融,而OAC复发的风险同样低(1.4%)[256]。这些程序应由在装备精良的大容量中心工作的专业内镜医师进行[7]。对于更晚期的肿瘤,食管切除术(食管切除术)仍然是标准的治疗方法,因为粘膜下肿瘤受累(T1b)有17-26%的淋巴结转移风险,分化差、淋巴血管受累和粘膜下受累>500μm的肿瘤发生率最高。[257,258]。然而,对于T1b肿瘤患者,由于肿瘤的年龄和严重的合并症,不适合进行手术或放化疗,如果肿瘤有预后良好的特征,即粘膜下浸润,分化良好,无淋巴血管侵犯,可以进行内镜治疗[7]。此外,与手术相比,内镜治疗与局部肿瘤复发的风险增加有关。因此,在浅表粘膜下浸润(T1b)的患者中,食管切除术可以优化预后,而对于不适合手术或针对性放化疗的患者,内镜下切除术是一种很好的选择。
  手术治疗:
  手术仍然是早期肿瘤阶段和cT2N0(肿瘤侵入固有肌层而无淋巴结转移)和T1a和T1b肿瘤非内镜或内镜下黏膜切除术或内镜黏膜下剥离后的单一模式治疗[259],但与新辅助治疗相结合可以治疗局部晚期食管癌[260]。食管切除术通常包括将大部分食管与贲门和较小的胃曲线一起移除(图6)。与食管切除术相关的一些问题值得特别关注。
  -手术方法
  无肿瘤切缘在预后上很重要[261,262]。这些边缘可以通过其他途径完成,包括使用开放或微创技术的右侧或左侧胸腹或经裂孔入路[263,264]。早期的研究表明[265],微创手术有很高的并发症风险,可能与学习曲线问题有关,而2016年的一项研究显示,恢复速度加快,这促使其使用增加[265,266]。正在进行的随机对照试验正在比较微创手术和开放手术后的术后结果,其中HRQoL是一个关键结果(ClinicalTrials.gov NCT01544790和NTRTC2452;以及ISRCTN59036820[267])。与胸腹入路相比,经全身和微创手术似乎与较少的肺部并发症相关[268,269]。在任何已建立的方法之间没有发现存活率的主要差异[263,264,266,270,271]。手术入路的标准化可能是比选择一种特定的手术方式更重要的预后因素[272]。另外,如果外科医生对各种手术入路有足够的经验,可以根据肿瘤和病人的特点来调整入路。然而,对于外科医生来说,应该考虑与采用新方法相关的学习曲线[273]。
  -医院和外科医生数量
  在一家医院或一名外科医生每年进行的食管切除术的数量会影响短期和长期死亡率[274]。与低数量医院相比,高数量医院的总体死亡率较低(HR 0.82,95%CI 0.75-0.90)。一项队列研究发现[275],在相互调整后,外科医生的手术量比医院的手术量更能预测预后。即使有经验的外科医生开始进行食管切除术,他们也会在患者的生存结果稳定之前有一个学习曲线[273]。总之,现有的科学证据支持食管切除术的集中化。
  -淋巴结清扫
  在大队列研究中,提倡广泛淋巴结切除的研究结果[276]受到了挑战,研究表明[277,278],切除的淋巴结数量与外科手术量调整后的生存率之间没有关联。数据表明,关于淋巴结转移的位置的知识允许定制的淋巴结切除术,其具有良好的肿瘤分期取样并且可能具有更好的结果[279,280]。此外,广泛的淋巴结切除术似乎对患者的术后HRQoL没有任何不良影响[281]。总之,有证据表明,适度的定制淋巴结切除术可以充分评估病理性肿瘤分期。
  化疗和放化疗
  单独手术后≥T2或N +癌症患者的生存率很低(OSCC和OAC IB期10年总生存率约为50%),因此这些患者需要除手术外的治疗(图5)[282]。目前的指南推荐对≥T2肿瘤患者进行辅助治疗,尽管低风险特征(<2cm且分化良好)的T2结节阴性病变可考虑单独行食管切除术(OAC和OSCC)或针对性放化疗(OSCC)[8,9]。然而,大多数食管癌的诊断处于局部晚期(>T2和/或N+);对于这些患者,化疗或放化疗(CRT)的目的是减少原发肿瘤体积,增加根治性切除(R0)的可能性,治疗微转移性疾病,降低未来全身复发的风险。新辅助治疗还可减轻吞咽困难,改善大多数患者的营养状况,并可能避免需要放置饲管[283]。
  尽管以往OSCC或OAC患者都曾使用类似的治疗模式,但这两种组织学亚型之间存在明显的生物学差异[79]。这种异质性对放疗反应、转移扩散模式和试验结果的解释都有影响。特别是,OSCC对(化疗)放疗的高敏感性导致CRT术后患者中有很高比例出现完整和持久的病理缓解,这可能使完全缓解亚组无需手术,这是一个成熟的研究领域[8,9,284,285]。与OSCC患者相比,OAC患者即使在临床反应良好的情况下也建议进行手术切除,因为OAC对放射治疗的敏感性较低,这导致对CRT的完全组织病理学缓解率较低,并且原发肿瘤部位的微观检查阳性率较高[8,9]。在所有病例中,新辅助化疗或CRT与手术的多学科规划都是强制性的,除了术前评估时的合并症外,还应密切关注患者的表现和营养状况[8,9]。在开始治疗之前,来自不同学科的专家团队应该在分期和可能的治疗耐受性方面对患者进行审查,并在开始治疗之前达成共识。
  -新辅助化疗和围手术期化疗
  新辅助化疗是OSCC或OAC患者潜在治疗的一个基于循证证据的组成部分。在OE02试验中,802名患者(OSCC:OAC 31%:66%)在术前随机接受单独手术或两周期新辅助药物顺铂和注入氟尿嘧啶(CF)治疗(表2)[286]。接受新辅助CF治疗的患者6年绝对生存率为5.9%;OAC为5%,OSCC为8%,治疗效果无明显异质性[287]。然而,在实践中,CRT是OSCC患者的首选,因为在这一人群中CRT具有良好的反应。对于OAC患者,在OE05研究中,顺铂加表阿霉素加卡培他滨化疗(ECX)并将术前治疗延长至4个周期并没有改善总生存率,因此双药化疗是首选的新辅助治疗[288]。此外,多西他赛加奥沙利铂和5-氟尿嘧啶在最近一项针对局部胃癌(包括OAC)的随机试验中显示出比ECX更好的病理缓解率,此研究的生存结果以抽象形式呈现,并证明与ECX相比,FLOT方案具有更高的存活率(50个月vs 37个月0.77 [0.63  -  0.94]; p = 0.012)[289,290]。MAGIC和FNCLCC/FFCD试验将OAC或胃癌患者随机分为围手术期化疗组和单纯手术组,结果显示接受化疗的患者5年总生存率有几乎相同的改善(分别为23%比36%和HR 24%比38%)[291,292]。荟萃分析支持这些发现的一致性,因此OAC患者推荐新辅助化疗或围手术期以铂和氟脲嘧啶为基础的化疗(包括辅助成分,如果耐受)[ 8,9,293]。
  -新辅助放化疗
  放化疗对OSCC和OAC也是一种有效的术前治疗方法,但在针对这些患者的随机试验中,早期癌症患者没有受益于CRT[259]。应使用CT模拟和适形治疗计划来规划食管癌患者的放疗[9]。当使用标准的三维规划机制无法减少特定器官的剂量时,可使用强度调节放射治疗[9]。在CROSS试验中,275名食管癌患者(OSCC:OAC 23%:75%)随机分配至CRT,每周使用卡铂和紫杉醇,并与单独手术相比 [294]。新辅助CRT改善了所有患者的总体生存率(风险比(HR) 0.657;[95% CI 0.495 ~ 0.871],尽管OSCC患者的这一获益幅度更大(OSCC和OAC的HR分别为0.453和0.732) 。此外,新辅助CRT与局部和全身疾病复发的减少有关。这些结果导致CROSS方案被广泛采用作为食管癌,特别是OSCC的标准治疗选择,从而取代了较老的和毒性更大的治疗方案[295]。值得注意的是,CROSS包括≤T3的肿瘤状态,亚组分析中。淋巴结阳性癌和腺癌患者的生存获益幅度似乎并不相同。然而,接受CRT治疗患者的远处转移发生率(HR 0.63, 95% CI 0.46-0.87)明显下降,减少了对CROSS系统化疗剂量是否足够的担忧,尽管仅在手术切除后的前两年[296]。一项小型研究直接比较了接受新辅助CRT治疗的患者与接受化疗的患者的预后,结果显示患者的生存率相当;然而,这一问题目前正在几个大型随机III期试验中进行评估,鉴于近期FLOT围手术期化疗的生存期改善结果与放化疗CROSS试验的生存期改善结果相当,这一点将特别值得关注[297]。结合诱导化疗减少远处转移和CRT改善局部控制似乎是一个有吸引力的选择。然而,新辅助CRT前诱导化疗的作用目前还没有得到证实,较小的随机对照试验结果也不一致[298,299]。
  -针对性放化疗
  颈段OSCC肿瘤推荐使用针对性CRT,即不经食管切除的放化疗,也可作为中、下食管OSCC的标准治疗。在OSCC中,针对性CRT与同等的生存率相关,但与两个随机试验中术后CRT相比,局部复发率更高[284,285]。然而,没有研究直接比较在这种情况下,CRT术后复发的挽救性手术是否优于术后新辅助CRT;正在进行的临床试验正在调查这个问题。以前,一系列比较挽救性食管切除术和计划性食管切除术的资料表明,挽救性食管切除术的术后并发症发生率较高(如吻合口瘘发生率为18%对11%),然而,在大容量中心,在挽救食管切除术期间使用降低风险的方法(如网膜换位和在被照射的食道外进行吻合术)可将这种风险降低到计划手术的水平[300,301]。对于不适合或拒绝手术的OAC患者,针对性CRT也是一种选择,但它不是OAC的标准方法。在针对性CRT中,顺铂或奥沙利铂 - 氟脲嘧啶方案具有相同的功效[302]。尽管最近放射治疗技术有所发展,但最终协议中的标准放射治疗剂量为50.4Gy,目前还没有随机数据支持在这种情况下使用剂量递增的放射治疗[303]。如果认为挽救性食管切除术是一种治疗策略,则应避免高于55Gy的剂量,因为这与术后死亡率和发病率的增加有关[304]。
  姑息性治疗
  由于许多食管癌是不可切除的,而且有一半以上的患者在接受治疗后会出现肿瘤复发,最终大多数患者将需要姑息治疗[286,288]。由于原发肿瘤引起的症状的减轻可以通过放射治疗或支架置放来实现,但是为了系统控制疾病,需要姑息性化疗。很少有研究仅仅评估化疗在食管癌中的作用,因此数据经常从包含食管癌、交界性癌和胃癌患者的试验中推断出来。此外,新出现的数据表明OSCC具有不同于OAC的生物学特性;这方面的进一步研究是必要的[6,305,306]。
  食管癌的姑息性化疗主要以铂和氟脲嘧啶为主,而伊立替康可能是不适合铂的患者的另一种选择[8,307–309]。基于REAL-2实验结果,奥沙利铂和顺铂的疗效是相同的,但毒副作用并不相同;在REAL-2中,奥沙利铂与神经病变和腹泻的发生率增加有关,而顺铂与血栓栓塞事件和中性粒细胞减少有关[310]。卡培他滨也取代了许多化疗方案中注入的5-氟尿嘧啶,因为它不需要中央静脉接入装置,但是注入5-氟尿嘧啶加奥沙利铂(FOLFOX)仍然是一种流行的方案。在亚洲,S1是联合顺铂治疗晚期胃食管癌的标准疗法;然而,影响非亚洲人群耐受性的药物基因限制S1在亚洲以外地区的应用[311,312]。因为用胃食管癌的细胞毒性化疗治疗的患者的临床试验的中位总生存期不到一年,所以在选择化疗方案时需要考虑毒性与功效比。与最佳支持治疗相比,化疗可提高总体生存率,在荟萃分析中,三联化疗优于双联[313]。然而,标准的三联疗法以增加毒性为代价提高生存率,建议谨慎选择患者或修改这些方案[314,315]。HER2的过表达或扩增在OAC中很常见(TCGA中有30%的扩增,TOGA筛查队列中有32.2%的胃食管交界处HER2阳性)[6,316]。具有里程碑意义的TOGA试验仅包括食管癌或胃癌患者,而HER2过表达的食管癌患者通常采用抗HER2单克隆抗体曲妥珠单抗联合顺铂加氟嘧啶化疗治疗。由于OAC最近被证明在分子水平上与不稳定的胃腺癌难以区分,这有很强的生物学基础。进行一线治疗的食管癌患者可能受益于紫杉烷类和伊立替康等化疗药物;然而,与最佳支持治疗相比,二线细胞毒性化疗的总体生存获益中位数值约为6周[317–319]。抗VEGFR2单克隆抗体雷莫芦单抗作为单一药物和与紫杉醇联合使用也可提高总体存活率。然而,它仅在胃和胃食管交界性腺癌中进行了评估[320,321]。
  新兴的治疗方法
  食管癌的早期播散,肿瘤快速复发和预后不良的侵袭性突出了研究新型医学治疗的必要性[322]。对食管癌分子特征的研究已经确定了未来可能受益于靶向治疗的患者亚组。然而,除曲妥珠单抗外,近十年来食管癌靶向治疗的进展令人失望。国际随机试验研究了EGFR、MET/hGF、mTOR、VEGF和FGFR通路的药物,但均未成功[323–330]。OSCC中只有一项研究(COG)登记了OSCC患者,这一事实突出了尚未满足的试验需求[325]。对于OAC来说,HER2表达为生物标志物选择和靶向治疗带来的挑战提供了例证,明确证据表明,患者体内HER2状态存在显著异质性,且异质性对抗HER2治疗的反应具有有害影响[331–333]。对于EGFR,FGFR和MET扩增的胃食管肿瘤,基因复制量,肿瘤内异质性和受体酪氨酸激酶共扩增对靶向治疗的反应也已得到证实[194,334,335]。由于酪氨酸激酶受体的扩增是OAC(和CIN胃癌)中关键的靶向病变之一,确定真正致癌依赖的扩增酪氨酸激酶受体信号传导并且最有可能从靶向这些途径的药物中受益的患者是未来的重要挑战。研究食管癌靶向治疗的潜在途径包括细胞周期调节因子和DNA损伤反应途径(见OSCC和OAC遗传学部分)。高达90%的OSCC和86%的OAC存在细胞周期通路失调,这是通过不同但重叠的机制实现的(图7)[6]。口服CDK4/6抑制剂瑞博西尼和帕博西尼联合内分泌治疗可提高雌激素受体(ER)阳性乳腺癌的总体生存率; ER阳性乳腺癌的细胞周期进展依赖于细胞周期蛋白D1[336,337]。OAC的临床前数据显示,CDK6和CDK4扩增的OAC对帕博西尼抑制的CDK6/4信号依赖,支持针对OAC患者细胞周期调节因子的酪氨酸激酶的开发[338]。针对胃食管癌DNA损伤反应通路的PARP抑制剂等药物的开发也因无法充分识别具有充分效益的生物标志物从而选择人群而受阻[339]。然而,除了与受损DNA损伤反应相关的免疫组化生物标记物(如ATM缺陷)之外,利用下一代测序技术(如预测卵巢癌中PARP抑制反应的测序技术)进行更细致的标记可能在未来有用[193,340,341]。
  最后,食管癌与相对较高的突变负荷有关,而在其他肿瘤中,突变负荷与抗PD-L1治疗的反应有关[189,193,342,343]。使用抗PD-L1治疗食管癌的具体数据是初步的,但令人振奋; 对23例PD-L1阳性食管癌患者,在IB KEYNOTE 028期研究中,用帕博利珠单抗治疗,总体客观缓解率为30%(40% OAC:29% OSCC),而对于单纯OSCC ,PD-L1未选择人群对尼伏单抗治疗的客观有效率(ORR)为17%(11/64)[344,345]。在CHECKMATE 032研究中,用尼伏单抗或尼伏单抗加抗-CTLA-4抗体伊匹单抗治疗PD-L1未选择的胃或胃 - 食管交界性腺癌患者; PD-L1阳性和阴性肿瘤的放射学反应分别为12%和27% (PD-L1 <1%和≥1%),而采用联合免疫治疗的PD-L1阴性和阳性患者的放射学反应均有所增加[346]。作为一项第三阶段的随机试验,纳武单抗在难治性胃癌患者的总体生存率方面优于最佳支持治疗,一个关键的发现是纳武单抗治疗的患者的一年生存率从10%提高到26%,尽管放射反应率相对较低为11%,d但在进行中的试验结果出来之前,检查点抑制剂疗法可能会被纳入食管癌患者的治疗模式中[347–350]。
  生活质量
  治疗前,治疗期间和治疗后体重减轻和营养不良是大多数食管癌患者的主要问题[11]。食管癌患者的生活质量首先受到阻塞性肿瘤的不利影响,然后受到复杂治疗的影响,其中可能包括广泛的手术切除。确诊后但治疗前的生活质量测量通常用作“基准”。此类措施对于调整统计分析中各组之间的差异可能很有价值,但不能反映实际的基线水平,因为那时大多数患者已严重受到其疾病的影响。在食管癌确诊前,绝大多数患者都有吞咽困难、饮食困难、食欲不振等症状,导致相当程度的体重减轻和疲劳,影响患者的日常生活和生活质量[11] 。患有晚期肿瘤的患者可能会遭受其他问题,例如 因肿瘤过度生长或转移性疾病引起的吞咽痛,声音嘶哑和咳嗽[351]。医护人员与食管癌患者之间的良好沟通有助于患者适应疾病,提高生活质量。除了关于治疗方案及其对患者生活质量的影响的信息外,患者通常还需要关于这些治疗的潜在长期效益和后果的信息,包括工作能力、社会功能和身体症状等主题。已经制定了一套核心信息,其中包含在治疗之前应与食管癌患者进行沟通的方面(表3)。这套资料应包括入院和住院期间的经验(例如关于主要并发症的信息)和治疗和出院后的经验(例如预期的康复时常、对饮食的影响、长期生活质量和生存率)[352]。
  为了准备治疗,正在研究优化患者的术前准备方案[353,354]。由于营养不良的病人有更大的手术发病率和死亡率的风险,因此必须注意术前营养状况[355]。如果因吞咽困难需要进食干预,在可手术的癌症患者中,空肠造口术优于支架植入术[356]。此外,随机对照试验的一些证据显示[357,358].在术后使用空肠造口术时,包括在家中继续使用,缩短了住院时间并改善了临床结果。新辅助治疗降低了患者的身体素质和社会功能,增加了患者在治疗期间的疲劳、恶心呕吐、呼吸困难、食欲不振、腹泻和味觉问题,但通常在手术前就能恢复,术后恢复与单纯接受手术的患者相似[359]。很少有研究评估CRT对患者生活质量的影响。多中心RCT显示,在治疗期间,针对性CRT对患者的生活质量有不利影响,但症状通常在6个月内得到解决,除了持续疲劳和失眠[360]。针对性CRT的患者似乎比接受手术的患者恢复得更快[360]。食管切除术在短期和长期内都会对患者的生活质量产生不利影响。术后并发症是生活质量低下,恢复迟缓和不完全的最大危险因素[280,361-364]。大多数患者术后食欲不振,饮食困难,术后体重长期严重下降,需要营养师的支持(表3)[ 11,365]。2014年的一项荟萃分析显示[366],HRQoL的几个方面持续恶化,包括社会功能,角色功能,疲劳,疼痛,咳嗽,口干和反流症状增加。此外,患者经常会发生重大的社会和情感变化,并且可能会增加患精神疾病的风险,从而降低生存率[367]。大多数患者不具备治愈性治疗的资格,因此将接受姑息性治疗,其主要目的是延长生存期,同时保持生活质量。评估姑息治疗患者生活质量的文献有限,但这是未来研究的重要领域[368]。
  关于食管癌患者治疗后应如何随访的科学指南并没有提供太多信息,例如随访的频率或持续时间[369]。随访的一个重要目的是支持患者的恢复和生存[365]。治疗后的支持性治疗需求在患者之间可能存在很大差异,建议由多学科团队定制完善的支持性随访。首次接触护士可以成为患者随访计划的重要协调员(表3)[370,371]。随着食管癌(腺癌)发病率的增加和生存质量的提高,将有更多的患者有能力进行长期随访。为了减轻门诊病人的负担,我们评估了由护士主导的食管癌病人随访,在病人满意度和成本效益方面取得了令人振奋的结果[372–374]。
  争议和不确定性:
  内镜治疗
  虽然早期肿瘤(T1)并不常被发现,但在手术切除之前评估内镜(器官保留)治疗的时机是很重要的。需要更多的大规模观察研究和随机对照试验来回答这个问题。
  新辅助化疗
  新辅助化疗与化学放疗相比的潜在优势需要阐述。这两种治疗方法都与肿瘤降期有关,但放化疗后肿瘤完全缓解率较高,尤其是对食管鳞状细胞癌患者[286,291,292,297]。然而,对于食管腺癌患者,新辅助化放疗方案中低剂量的全身化疗可能会对全身性疾病控制产生负面影响。在CROSS试验的长期随访中[297],远处转移复发总体上降低(HR 0.63,95%CI 0.46-0.87),但与对照组相比,2年后没有显着降低。对于具有高转移复发风险的食管腺癌患者,可能优选全身方法。需要随机对照试验来阐述这些问题。
  新辅助治疗后的手术时机
  新辅助化放疗后的肿瘤分期似乎比临床肿瘤分期更好地预测了长期预后375]。一些研究表明[376,377],完成新辅助治疗与手术之间的时间延迟,从目前的4-6周增加到超过12周,可能会改善食管鳞癌和食管腺癌的肿瘤对新辅助治疗的反应,也许会提高根治性切除率[376,377]。在随机对照试验(ClinicalTrials.gov NCT02415101)中评估了新辅助治疗与手术相关的最佳生存间隔。
  随访
  关于如何优化对食管癌进行根治性治疗的患者的随访,证据很少。一些研究表明[378-381],HRQoL测量可用于确定治疗后及时干预的必要性并预测生存。对这些主题的未来研究可以提供进一步的证据,指导未来关于治疗选择的决策,以及针对性随访。
  突出的研究问题:
  增加癌前病变和早期肿瘤的检测将改善预后。然而,一般的内镜检查可能不具成本效益或临床可行性,或是某些人耐受性差。未来的替代方案可能包括筛选精心挑选的绝对高风险个体(结合风险因素)并结合使用微创筛查工具,例如Cytosponge或呼气测试[382.383],尽管在常规临床实践中引入这些工具之前还需要更多的研究。
  许多食管癌患者接受了广泛的治疗,尽管在治疗前从未发现肿瘤的扩散。这些病人在死前可能永远无法从手术获得康复。因此,有必要开发新的诊断措施,提高特异性和敏感性,以便更准确地评估临床肿瘤分期,可能的方法是开发新的放射性示踪剂。
  可以帮助预测治疗反应和预后的新生物标志物将是有价值的。目前除了HER2,没有任何生物标志物可以用于食管癌手术患者的治疗选择。优化和发展现有的治疗工具可以进一步提高食管癌的生存率。然而,需要新的早期肿瘤检测策略和新的治疗方法来突破这种癌症的预后。
  总结:
  食管鳞状细胞癌(OSCC)主要危险因素是吸烟和饮酒,但在世界某些特定地区,其他危险因素可能也很重要。在伊朗和亚洲的“食管癌带”,OSCC的主要危险因素尚不明确,但人们认为其包括营养不良、水果和蔬菜摄入量少以及饮用高温饮料。OSCC高发地区(如中国)报道过食管癌的家族聚集性,但这种聚集性是受共同的环境危险因素影响,还是受遗传易感性影响,目前尚不清楚。食管腺癌的主要危险因素是Barrett食管、胃食管反流病(GERD)、吸烟和高BMI。
  随着研究食管癌的多平台分子特征的研究不断积累,这项研究的结果很可能会开始对食管癌的未来治疗产生影响,而OSCC和OAC的治疗模式可能会进一步分化。使用非侵入性筛查,如Cytosponge或呼气测试,以及优化针对异型增生和早期癌症的特异性生物标志物的诊断程序,可能有助于更大数量患者的早期诊断;鉴于OAC发病率的迅速上升,这一点尤为重要。这种方法也应该会使早期癌症患者增加内镜治疗的使用,减少食管切除术。对于局部晚期癌症患者,除了手术外,还需要化疗或放化疗,正在进行的临床试验将提供一些重要的问题。这些包括新辅助化疗,放化疗或诱导化疗后再行CRT是否是可切除OAC的理想治疗方法,以及CRT后OSCC的最佳食管切除时间(如果有的话)。但是,考虑到免疫肿瘤疗法发展的迅速性,以及使用这些药物治疗OSCC和OAC所显示的令人振奋的初步结果,可以想象这些问题可能会被其他问题所取代,包括如何最好地选择患者进行免疫肿瘤疗法治疗以及如何将这些疗法整合到其他分子靶向和当前的治疗模式中。总之,这些在筛查、诊断和治疗方面的进展可能对降低全球发达国家OAC发病率以及和发病率上升相关的死亡率产生积极影响。
  参考文献:略
  图2. 食管鳞状细胞癌和腺癌的发病机制。食管粘膜暴露于反复的损伤(烟草、酒精、热饮、含酸或胆汁的反流)中,导致食管鳞状上皮的改变。分子变化也积累最终导致恶性表型。在OSCC中,鳞状细胞增生通过低、高级别鳞状细胞异型增生发展为侵袭性癌症。在OAC中,一个含有肠上皮化生的化生上皮细胞通过低、高级别异型增生转化为侵袭性癌症。
  图3. A.使用Lugol溶液突出显示的内镜图像显示了12点钟位置的鳞状粘膜病变的低度异型增生。B.内镜图像显示患有贲门失弛缓患者的粘膜内鳞状病变。
  图4. 八版TNM分类。T属于Tis:高度异型增生(HGD)。T1是侵袭固有层、粘膜肌层或粘膜下层的癌症,可分为T1a(侵袭固有层或粘膜肌层的癌症)和T1b(侵袭粘膜下层的癌症);T2是侵袭固有肌层的癌症;T3是侵袭外膜的肿瘤;T4是侵袭局部结构的肿瘤,可细分为T4a(侵袭邻近结构,如胸膜、心包、奇静脉、膈或腹膜)和T4b(侵袭主要邻近结构,如主动脉、椎体或气管)。N分为N0(无区域淋巴结转移)、N1(1 ~ 2个淋巴结的区域淋巴结转移)、N2(3 ~ 6个淋巴结的区域淋巴结转移)、N3(7个以上淋巴结的区域淋巴结转移)。M分为M0(无远处转移)和M1(远处转移)。转载自Thomas et al. Cancer of the Esophagus and Esophagogastric Junction: An Eighth Edition Staging Primer. Journal of Thoracic Oncology, vol 12, n 1: 36-42 (2016)。
图5. 局部食管癌治疗的建议流程图。
责任编辑: 奶糖
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