JAMA子刊:二甲双胍抗癌实锤!首个临床试验证实,二甲双胍+靶向药一线治疗,可将携带EGFR突变晚期肺癌患者的生存期延长14个月

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  二甲双胍,每月一夸。
  过去了一大半的2019年里,奇点糕们就没停过对它的夸赞,治脱发、延缓衰老、逆转心脏损伤……剩下的就让各位朋友们来补充吧?毕竟神药的好处,没人会觉得厌倦,而且惠及越多人当然越好,不是吗?
  今天就再来这么一个好消息:一项由墨西哥国立癌症研究所开展的临床II期试验证实,对存在EGFR突变的晚期肺腺癌患者,同时使用二甲双胍和靶向药进行一线治疗,可以将患者的生存期延长14个月[1]!
  试验结果发表在近期的《美国医学会杂志·肿瘤学》(JAMA Oncology)上。这项试验成果的适用人群,在中国每年都数以十万计,而且他们还难以被进步日新月异的免疫治疗所惠及。
  现在,神药来救场啦。
JAMA子刊:二甲双胍抗癌实锤!首个临床试验证实,二甲双胍+靶向药一线治疗,可将携带EGFR突变晚期肺癌患者的生存期延长14个月
再次重申,不建议一边抽烟一边吃二甲双胍,戒烟不行吗……
(图片来源:Pixabay)
  二甲双胍抗癌这事,当然不是第一次上头条。实验室研究显示,二甲双胍本职的降糖工作,能给迅速增殖的癌细胞断了粮草,此外它还可以直接发挥抑制癌细胞增殖、与化疗联合使用增效之类的用处[2]。
  基于这些研究,有不少科学家和医生从临床角度出发,直接去患者身上找证据,先回顾性分析那些既有糖尿病、又患了肺癌的患者资料,证实二甲双胍的正面价值,然后再去分析没患糖尿病的肺癌患者,或者就直接开展小规模的临床试验。
  但是那些证据,现在并不是很有用,因为晚期肺癌的治疗,已经不再是化疗时代的样子了。有EGFR、ALK之类的基因突变?靶向药先出手。没有敏感突变,就参考PD-L1之类的指标,优先考虑免疫治疗,之后才是放疗、化疗之类的手段。
  而之前提到的那些小规模试验,大多只是对化疗患者进行的分析。想要让神药真正走上抗击肺癌的战场?闯一遍临床试验的关,和靶向药免疫治疗合作吧。
JAMA子刊:二甲双胍抗癌实锤!首个临床试验证实,二甲双胍+靶向药一线治疗,可将携带EGFR突变晚期肺癌患者的生存期延长14个月
实验室里的成果,还得临床来验证
(图片来源:Freerange/rawpixel)
  这次的试验数据,是来自墨西哥国立癌症研究所的139名晚期肺腺癌患者,这些患者存在EGFR突变(T790M耐药突变除外),此前未接受治疗,而且未患糖尿病或者服用降糖药物,从而排除了二甲双胍控制糖尿病,对患者生存期的影响。
  由于试验是从2016年3月开始招募患者,使用的EGFR靶向药只限于厄洛替尼、吉非替尼和阿法替尼这三种当时已获批的药物,而二甲双胍治疗组患者在口服这些靶向药的基础上,每天早晚再各吃一片二甲双胍缓释片。
  试验过程中,靶向治疗可能因为病情进展换成化疗,但二甲双胍会持续用到患者不能耐受为止。而试验的主要终点,直接用上了总体生存期(OS)这个金标准,此外还有无进展生存期(PFS)、客观缓解率(ORR)之类的次要疗效指标。
  那么这一次,二甲双胍能不能再次绽放光辉呢?
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全口服的用药方案,推广起来应该不难
(图片来源:Freerange/GeoffreyWhiteway)
  先说OS金标准,因为两组患者的生存期对比,实在太显眼了:靶向药联合二甲双胍治疗组的患者,OS达到31.7个月,比对照组的17.5个月长了一年多,联合治疗组患者的死亡风险相对下降了48%!
  31.7个月的生存期数据,不仅与此前我国的回顾性资料相符[3],18个月时的患者生存率,甚至比第三代EGFR靶向药试验中的同期数据更好[4]!如果考虑到本次试验的患者脑转移更多、治疗方案稍差的情况,数据就更体现神药的价值了。
  而在其他终点上,二甲双胍的联合治疗也取得了类似的大胜:
  ·PFS方面,靶向药+二甲双胍组为13.1个月,优于对照组的9.9个月,病情进展风险降低了40%
  ·两组患者的ORR分别为71%和54.3%,二甲双胍的加入,让患者对靶向治疗不响应的风险下降了48%,且联合治疗组完全缓解的患者也更多
  ·治疗相关不良事件的发生率和严重程度,在两组患者中相似,也就是说在靶向药基础上加用二甲双胍,安全性与现有疗法基本一致
  ·肝脏激酶B1(LKB1)这个已知被二甲双胍调控的抑癌基因之一,与患者的预后存在明显关联,可以作为指导联合治疗应用的生化标记物
JAMA子刊:二甲双胍抗癌实锤!首个临床试验证实,二甲双胍+靶向药一线治疗,可将携带EGFR突变晚期肺癌患者的生存期延长14个月
用图来说明二甲双胍的影响,还是更直观
  纽约西奈山医学中心的肿瘤学家Nicholas Rohs表示,二甲双胍的使用可能在抑制癌细胞增殖、克服癌细胞耐药性、切断癌细胞能量供应等多方面发挥了价值,而这种成本低、收效好的老药新用,没有医生会不喜欢的[5]。
  不过Nicholas Rohs也指出,由于试验使用的是一代二代EGFR靶向药,它们相比近两年获批的两种新药,生存期获益相对有限。而二甲双胍和新药联合的效果,就需要后续III期试验的验证,预计明年试验就会在美国启动了。
  而在奇点糕看来,后续试验要是在中国开展,其实才最合适。中国每年有近八十万例新发的肺癌,存在EGFR突变的患者至少有30%-40%,病例亚型是肺腺癌的患者大约有一半[6],确诊时就是晚期的患者占了一大半。
  把这些数算一算,单单是符合本次试验这好几条入选标准的患者,也差不多有10万人吧?而且是每年10万人!这么大的群体,在抗癌战场上可不多见。
JAMA子刊:二甲双胍抗癌实锤!首个临床试验证实,二甲双胍+靶向药一线治疗,可将携带EGFR突变晚期肺癌患者的生存期延长14个月
跟欧美国家相比,中国患者EGFR突变的比例高得多
(图片来源:Pxhere)
  但奇点糕要强调,这只是一项II期试验,结果也不能轻易外推。在今年的美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上,一项针对局部晚期肺癌的试验就显示,在放化疗的基础上加用二甲双胍,并不能带来生存期获益,患者病情进展可能还更快[7]。
  虽然那项试验的设计,现在来看也有些落伍,并没有考虑已经强势杀入局部晚期肺癌的免疫治疗,但二甲双胍的好处,可能还是有范围的,至于联合免疫治疗之类的新疗法,就更是全新的课题了。
  在更多更大的试验证实更广阔的适用人群之前,就像奇点糕一样,先期待一下吧?毕竟神药人人爱,试验有很多,指不定哪天又会冒出新的好处新的惊喜呐。
  编辑神叨叨
  二甲双胍需要带盐吗?不,它自带流量,还是大哥级的……
  另外再次强调:在更确切的试验证据和指南推荐之前,不要着急用药,至少要遵医嘱行事!
  参考资料:
  1.Arrieta O, Barrón F, Padilla M ? S, et al. Effect of Metformin Plus Tyrosine Kinase Inhibitors Compared With Tyrosine Kinase Inhibitors Alone in Patients With Epidermal Growth Factor Receptor–Mutated Lung Adenocarcinoma: A Phase 2 Randomized Clinical Trial[J]. JAMA Oncology, 2019: e192553.
  2.Yousef M, Tsiani E. Metformin in lung cancer: review of in vitro and in vivo animal studies[J]. Cancers, 2017, 9(5): 45.
  3.Chen H, Yao W, Chu Q, et al. Synergistic effects of metformin in combination with EGFR-TKI in the treatment of patients with advanced non-small cell lung cancer and type 2 diabetes[J]. Cancer Letters, 2015, 369(1): 97-102.
  4.Soria J C, Ohe Y, Vansteenkiste J, et al. Osimertinib in untreated EGFR-mutated advanced non–small-cell lung cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2018, 378(2): 113-125.
  5.https://www.medpagetoday.com/hematologyoncology/lungcancer/82015
  6.Zhou C. Lung cancer molecular epidemiology in China: recent trends[J]. Translational Lung Cancer Research, 2014, 3(5): 270.
  7.Tsakiridis T, Hu C, Skinner H D, et al. Initial reporting of NRG-LU001 (NCT02186847), randomized phase II trial of concurrent chemoradiotherapy (CRT) +/- metformin in locally advanced Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC)[J]. Journal of Clinical Oncology, 2019, 37(15_suppl): 8502.
  头图来源:Pixabay
责任编辑: 夢奕新
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