肿瘤干细胞在临床治疗中的意义

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  只要器官和组织中存在用于维持和替换老化受损伤细胞的干细胞,就会得癌症。整个肠壁大约7天换一次,皮肤上皮30天一次,毒素、紫外线辐射或炎症等导致损伤和丢失,细胞替换速度更快。在癌组织中,大多数有复制能力的细胞寿命不长,只有少数干细胞具有维持和修复能力。长命的多细胞生物采用这种低效的组织内稳态修复损伤,最大可能是为降低癌症发病率。因此要治疗癌症,就要了解干细胞的生物学特性及其如何分化为成熟细胞的。
  本文编译自2019年7月《新英格兰医学杂志》发表的斯坦福大学干细胞和再生医学研究所Clarke的文章,介绍干细胞在临床治疗中的价值。
  正常干细胞的生物学特性
  因研究原子弹电离辐射致死的原因,造血干细胞是被了解的最为透彻的哺乳动物体细胞,最小致死剂量辐射导致血液系统衰竭诱发死亡。约5万~10万个有核骨髓细胞含1个造血干细胞,而仅单个造血干细胞就可在致死辐射的小鼠中重建血液系统。
肿瘤干细胞在临床治疗中的意义
  皮肤、乳腺、肠道、前列腺、肝脏和大脑会发生癌症,也都有干细胞。这些细胞与造血干细胞一样,终生存活,能再生,迁移到损伤处修复组织。正常情况下,大多数干细胞是静止的,但含有大量富亮氨酸重复序列的G蛋白偶联受体5(LGR5)肠道干细胞具有增殖能力。
  细胞外因子和细胞内因子调节中心干细胞自我更新。营养细胞提供微环境,为造血干细胞提供Kit配体,为肠道、大脑和肝脏的干细胞提供β-连环蛋白信号通路的配体Wnt和R-反应蛋白。
  干细胞与其它细胞的主要区别是在DNA甲基化和染色质修饰等表观遗传结构上的差异,表观遗传调控因子、转录因子和microRNA在干细胞自我更新中发挥重要作用。干细胞不仅表达自我更新的正调节因子,同时前体细胞失活了抑制自我更新的基因。
肿瘤干细胞在临床治疗中的意义
  干细胞与肿瘤发生
  干细胞是组织中存活时间最长的细胞,癌症累积了多种突变,最初的致癌突变基本上发生在干细胞中。白血病治愈患者的正常造血干细胞检查显示,有相当数量的造血干细胞携带AML1-ETO突变,而正常造血干细胞在急性髓性白血病(AML)仅携带一到两个突变,说明白血病前期突变发生在造血干细胞中,动物模型表明癌症是由组织干细胞中积累的顺序突变引起。在克隆性造血的突变患者中,白血病的风险每年增加1%。
  尽管初始致癌突变发生在干细胞,但最终产生完全转化的癌细胞是在干细胞和未成熟的祖细胞中。初始致癌突变常常涉及控制干细胞功能的表观遗传调控因子,几个关键突变的结合能激活自我更新,也可使衰老和凋亡过程失活,早期祖细胞就具备了长期增殖的能力。
肿瘤干细胞在临床治疗中的意义
  干细胞的癌前突变
  致癌基因突变导致克隆性造血,因此突变患者患白血病的风险非常高。同时,克隆性造血患者患心血管疾病和2型糖尿病的风险也增加,原因在于克隆造血可导致冠状动脉粥样硬化和增加钙化,有些突变发生在与干细胞调控相关的基因中,如IDH1/2、DNMT3a/b和TET2。
  造血干细胞子代免疫功能的紊乱可能导致其它病理状况,癌前突变在其它组织的干细胞中也会累积。胶质母细胞瘤中,大脑正常的脑室下区干细胞有致癌突变,食道、皮肤、乳腺和其它组织的正常衰老细胞也可能含有一些突变。推测如果这些组织中的干细胞发生突变,那么干细胞就是癌前细胞。
  肿瘤干细胞与预后
  癌症破坏了正常干细胞调节细胞分化、长期增殖、自我更新、组织修复和分化的表观遗传过程,导致有长期生长潜力的细胞不断增殖,少部分癌细胞在任何时间点都能自我更新。某些突变会使不能自我更新的细胞群出现干细胞特性,因此癌症干细胞也可源于早期祖细胞。因此,癌干细胞不仅仅指由正常干细胞转化的癌细胞,还有来源于祖细胞的肿瘤干细胞,激活了正常干细胞通路而失活抑制干细胞自我更新的通路。
  癌细胞突变越多越容易出现上述情况,急性髓性白血病爆发以及三阴性乳腺癌和黑色素瘤就是这样。癌细胞利用正常的干细胞自我更新长期增殖和组织修复通路侵袭,说明癌症中的干细胞量与预后相关,在乳腺癌、结肠癌和急性髓细胞白血病也的确如此。
  肿瘤干细胞生物学特性及其临床意义
  显然,肿瘤干细胞具有重要的临床意义。Dalerba等人发现caudal型同源框转录因子2(CDX2)可作为生物标记物,定量结肠癌中未分化原始细胞的量。大约4~7%的结肠癌中有95%以上CDX2阴性的未成熟结肠癌细胞,CDX2阴性的II期结肠癌患者预后很差,与预测是吻合的。
  大型调查也证实,CDX2阴性的II期结肠癌患者预后很差。但与大多数II期结肠癌患者不同,临床上II期CDX2阴性结肠癌患者对辅助化疗有一定响应。由此可知,癌症干细胞的生物学特性会影响癌症的治疗。
  正常干细胞和癌干细胞利用增加DNA修复通路的表达、抗凋亡基因的表达和维持低活性氧(ROS)环境等多种机制,免受毒素和基因毒性胁迫。正常和恶性干细胞都能降低放疗和某些化疗药物诱导的活性氧。KEAP1-NRF2通路是ROS的主要调节因子,肺癌中该通路的突变使细胞耐受辐射。大多数KEAP1-NRF2的2期或3期肺癌患者在放疗后复发,表明这些患者应更换治疗方案。
  很多以肿瘤干细胞为靶点的药物在临床试验中都失败了。原因之一,根据错误识别为干细胞的细胞活性开发药物;其二,认为癌干细胞是单一、均匀的细胞群,没有考虑到正常干细胞和恶性干细胞都响应环境信号,并且通路还不同。乳腺的静止细胞和增殖干细胞都有部分间充质表型,但在细胞表面和表达的单个间充质细胞标记上有所不同。
肿瘤干细胞在临床治疗中的意义
  循环干细胞和静止干细胞中的信号通路不同与临床密切相关。皮肤和其它组织中都存在这两种细胞群体,增殖干细胞依赖Wnt信号,而静止干细胞不依赖。因此,靶向到Wnt信号治疗皮肤癌的药物只能消除循环干细胞而对后者不起作用。在小鼠结肠癌中,由于表达LGR5的结肠癌干细胞能被其它癌细胞再生,是靶向LGR5阳性细胞治疗失败的原因,在人身上同样找到相同的干细胞群体。LGR5阳性和阴性细胞的特定群体都能再生肿瘤,但也有不引起肿瘤再生的LGR5阴性癌细胞,那么就可以根据每个肿瘤细胞群的单细胞基因表达谱来设计治疗方案,保证靶向到所有的肿瘤细胞群。
  第三个原因是药物同时靶向正常干细胞和癌干细胞。以组蛋白乙酰化表观遗传读取的BET家族为靶基因的药物癌基因MYC为例,抑制BET通路的药物会同时作用正常肠道干细胞和癌干细胞,最大有效剂量的抑制剂对两者都有毒,导致严重的胃肠道反应,显然达不到治疗目的。
  FDA最近批准了三种靶向肿瘤干细胞的新药Vismodegib、Ivosidenib和Venetoclax。Vismodegib是hedgeho抑制剂,靶向基底细胞癌中的一部分癌干细胞;Ivosidenib是编码异柠檬酸脱氢酶1(IDH1)基因的抑制剂,用于治疗复发性白血病患者,突变型IDH1积累(R)-2-羟基戊二酸,阻断组蛋白去甲基化和细胞分化;Venetoclax增加白血病干细胞中的活性氧。在预后差、对标准治疗反应极差的老年患者临床研究中显示,至少60%接受venetoclax联合治疗的患者完全缓解,时间也有所延长。
  干细胞的生物学特性与免疫疗法也有关。干细胞对修复组织损伤很重要,因此表达调节因子以保护自身免受免疫损伤。造血干细胞以及其它干细胞表达CD47免受巨噬细胞吞噬,CD47向巨噬细胞发出“不要吃我”的信号。癌细胞利用CD47免受巨噬细胞攻击。对非霍奇金淋巴瘤患者的临床研究中,使用CD47抑制抗体患者中有50%恢复了对利妥昔单抗的敏感性,36%的有完全缓解。
  展望
  将肿瘤干细胞生物学研究成果转化为临床应用前景广阔,但尚处于起步阶段,也还要解决几个问题。首先,需要准确区分各种组织的正常干细胞和干细胞在肿瘤中的分子和细胞生物学特征。其次,含有大量突变的肿瘤导致靶向肿瘤干细胞的复杂性。由于癌前细胞的分子和细胞生物学特性的复杂性相对较低,如能确定治疗方法,在恶性肿瘤发生之前消除癌前细胞和疑似癌前干细胞,治疗会更有效过。以后,小分子抑制剂、生物制剂和针对癌症干细胞靶点的免疫疗法组合会也有望进入临床,改善患者预后。
  资料来源
  Clarke, M.F., Clinical and Therapeutic Implications of Cancer Stem Cells. The New England Journal of Medicine, 2019. 380(23): p. 2237-2245.
  (特约编译:邝琦;编辑:郑惠贞)
责任编辑: wuli雪宝啊
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