食管癌免疫治疗最新进展概览,哪些人群能从免疫治疗中获益?

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  2019年7月31日,美国FDA正式批准帕博利珠单抗(Pembrolizumab,商品名Keytruda,俗称K药)成为首个用于治疗PD-L1阳性晚期食管鳞癌患者的免疫治疗药物。
  K药之所以能获得FDA批准,主要基于前期KEYNOTE-180和KEYNOTE-181临床试验的良好结果。
  KEYNOTE-180研究是一项多中心、单臂、开放标签的II期临床试验,入组了 121 例转移性或局部晚期的食管患者(其中52.1%为食管鳞癌,47.9%的患者表达PD-L1),他们都接受过多线治疗仍出现疾病进展。
  结果显示:
  1、所有患者总体缓解率ORR为9.9%%,中位无进展生存期PFS为2个月,中位总生存期OS为5.8 个月。
  2、K药对PD-L1阳性的患者更有效:表达PD-L1患者客观缓解率(13.8%)显著高于PD-L1阴性患者(6.3%)。
食管癌免疫治疗最新进展概览,哪些人群能从免疫治疗中获益?
  KEYNOTE-181研究是一项多中心、随机、开放标签的III期临床研究,其结果于今年年初在ASCO会议上报道,入组了628名晚期或转移性食管癌(包括鳞癌、腺癌、食道胃结合部癌等类型),他们都在标准治疗后病情进展。患者1:1随机分成K药治疗组和化疗组。
  结果显示:
  1. 在PD-L1表达阳性(CPS评分≥10)的患者中(n=222):K药组的中位OS为9.3个月,而化疗组仅为6.7个月,K药组延长了2.6个月,死亡风险降低了31%(HR = 0.69,95%CI 0.52-0.93,p = 0.0074)。可喜的是,在PD-L1表达阳性的食管鳞癌患者中,K药组中位OS达10.3个月,比化疗组显著延长了3.6个月。
  2. PD-L1阳性人群:K药组的客观缓解率为21.5%,是化疗组的3.5倍。
  3. K药组64.3%的患者发生与治疗相关的不良事件,显著低于化疗的86.1%发生率。
食管癌免疫治疗最新进展概览,哪些人群能从免疫治疗中获益?
  同样,作为PD-1免疫治疗的另一位大咖——纳武尤利单抗(nivolumab,商品名Opdivo,俗称O药)在食管癌中的治疗也不甘于落后,其ATTRACTION-3研究,也是一项国际多中心、随机、开放标签的III期临床试验,旨在评估O药相对于化疗的疗效和安全性。
  官方结果显示,与化疗组相比,O药治疗组OS实现了统计学意义的显著延长,达到了研究的主要终点OS,但详细结果还未见报道。
  当我们在看到这些振奋人心的临床研究数据时,不禁产生了肿瘤即将被人类攻克的错觉。然而,我们需要清醒的意识到,这些结果还只是食管癌免疫治疗万里长征的开始,这其中不乏有些药厂角逐的结果,而且能够从免疫治疗中获益的人群还非常有限。
  在积极开展临床试验的同时,我们也需要回过头来分析分析哪些人群能从免疫治疗中获益,这样才能为更好的有效入组,精准治疗提供依据。今天我们分享一篇近日在线发表于《Clinical Cancer Research》的文章。
食管癌免疫治疗最新进展概览,哪些人群能从免疫治疗中获益?
  晚期食管胃交界部肿瘤患者对免疫治疗反应的临床及分子预测指标
  摘要
  结论:
  在既往接受过多线治疗后的晚期食管胃交界部肿瘤患者中,高肿瘤负荷和/或身体条件较差的患者,从免疫治疗(ICI)中获益的可能性更小。
  免疫相关不良事件(irAEs)与OS的改善有关。
  肿瘤突变负荷(TMB)与生存率的提高相关,但排除微卫星不稳定(MSI)高的患者后没有观察到这种相关性。
  In patients with advanced EGC, heavily pre-treated patients, those with high-volume disease and/or poor PS were less likely to benefit from ICI. irAEs were associated with improved OS. TMB correlated with improved survival, but this association was not observed when MSI-high patients were excluded.
  背景:
  免疫检查点抑制剂仅对少数食管胃交界部肿瘤(EGC)患者有效。因此,我们想确定EGC中哪些指标可以预测免疫检查点抑制剂能临床获益。
  Immune checkpoint inhibitors (ICIs) are effective in only a minority of patients with esophagogastric cancer (EGC). Here, we aimed to identify predictors of durable clinical benefit to ICI in EGC.
  方法:
  选取在纪念斯隆-凯特林癌症中心接受免疫治疗的晚期EGC患者,评估其临床病理特征。在MSK-IMPACT靶向测序分析的患者中,分析其预后与肿瘤基因组特征的关系。
  Patients with advanced EGC treated with ICIs at Memorial Sloan Kettering Cancer Center were identified. Clinicopathologic variables were assessed. In patients profiled by MSK-IMPACT targeted sequencing, outcomes were correlated with tumor genomic features.
  结果:
  共有161例患者接受了免疫治疗(110例使用抗PD-1/PD-L1抗体,51例使用抗CTLA-4联合PD-1/PD-L1抗体)。中位无进展生存期(PFS)和中位总生存期(OS)分别为1.7和4.9个月。
  转移灶数目(≥3)、肝转移、免疫治疗前已接受3线及以上治疗、ECOG评分≥2与PFS和OS较差相关。
  联合应用ICI和PD-L1阳性的肿瘤患者的预后有改善。
  在ICI治疗期间或治疗前2个月使用抗生素的患者与未使用抗生素的患者之间的结果没有差异。
  irAEs的发生与OS的改善有关。
  在基因靶向测序的肿瘤患者(n=89)中,生存率与肿瘤突变负荷(TMB)增加有关。然而,在多因素分析中没有观察到这种关系,而且当排除微卫星不稳定的患者后,也没有观察到显著的相关性。
  One-hundred sixty-one patients were treated with ICIs (110 with anti-PD-1/PD-L1 antibodies and 51 with anti-CTLA-4 and PD-1/PD-L1 antibodies). The median progression-free survival (PFS) and overall survival (OS) were 1.7 and 4.9 months, respectively. Greater number of disease sites (≥3), liver metastases, treatment with ≥3 prior therapies and ECOG performance status ≥2 were associated with poorer PFS and OS. Patients treated with combination ICI and those with PD-L1 positive tumors had improved outcomes. There was no difference in outcomes between patients treated with antibiotics during or in the 2 months preceding ICI treatment versus those who were not. Occurrence of irAEs was associated with improved OS. In genomically profiled tumors (n=89), survival was associated with increasing tumor mutation burden (TMB). However, in multivariable analyses and when microsatellite unstable (MSI) patients were excluded, a significant association was no longer observed.
  附图
  Figure 1. A and B, Progression-free and overall survival in all patients treated with ICIs.
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  Figure 2. Progression-free (A) and overall survival (B) stratified by tumor mutation burden quartiles in all patients and progression-free (C) and overall survival (D) stratified by tumor mutation burden quartiles in MSS patients.
食管癌免疫治疗最新进展概览,哪些人群能从免疫治疗中获益?
  Figure 3. Swimmers plot demonstrating PFS on ICI treatment as stratified by key molecular and clinical variables in patients who underwent genomic profiling by MSK-IMPACT (n . 89). Combo Therapy, combination therapy; N/A, not-applicable (PD-L1–untested patients); #, number; Met., metastatic.
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  附图
  目前,肿瘤免疫治疗的热度只增不减,文章只要和免疫挂钩都会增色不少。
  食管癌免疫治疗除了上述的O药、K药,各大药厂还在忙着开发各种新的药物,临床试验也如雨后春笋般山头林立,从挽救性治疗做到一线治疗,从术后辅助治疗到术前新辅助治疗,各种变着法子玩不同的临床试验组合,与其他治疗手段如化疗、放疗、靶向治疗结合,在追求更好的临床结果的同时,我们也需要理性看待,避免劳民伤财,不要让一腔热血枉被抛洒!
  如何提前识别治疗有效的这部分患者一直是临床需要努力的方向,寻找免疫治疗有效的生物标志物也是未来的研究方向,但就目前的数据看,接受免疫治疗的患者基本都接受过一二线标准治疗,利用治疗前的标本预测免疫治疗疗效其说服力有多高,恐怕更多的还是在蹭热点。
责任编辑: wuli雪宝啊
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