揭示ARID1A基因的悖论——使基因组不稳定来抑制肿瘤

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揭示ARID1A基因的悖论——使基因组不稳定来抑制肿瘤
作者:Blake
  ARID1A基因失活会导致细胞有丝分裂缺陷。然而,矛盾的是,ARID1A高突变与癌症细胞基因组稳定性并无明显关联。近日,威斯塔研究所的研究人员发现ARID1A失活可通过影响端粒凝聚来选择性消除染色体异常,即通过阴性选择维持了基因组稳定性,也解开了长久以来的关于ARID1A维持有丝分裂完整性与ARID1A突变肿瘤细胞缺乏基因组不稳定性的悖论。
揭示ARID1A基因的悖论——使基因组不稳定来抑制肿瘤
  AT丰富结合域1A(AT rich interaction domain 1A, ARID1A)基因又名BAF250a,是染色质重塑复合物BAF的核心亚基,染色质重塑复合物参与了DNA复制、转录、修复等过程,并和组蛋白共价修饰复合物等进行染色质重塑。
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染色质重塑复合物BAF
  ARID1A是人类癌症中最常见的突变基因之一,在多种肿瘤中发生突变或缺失,在卵巢透明细胞癌的突变率高达60%。DNA复制后,ARID1A抑癌蛋白被用来维持端粒的凝聚和染色体的正确分离。因此,ARID1A能够维持基因组完整性,具有基本的肿瘤抑制功能,其突变或缺失往往导致肿瘤的发展。
  尽管已知ARID1A是基因组完整性的守护者,但与ARID1A野生型肿瘤相比,在ARID1A突变的肿瘤中,ARID1A基因突变率通常与基因组稳定性无明显关联,与染色体非整倍体关系不大。
  针对此悖论,威斯塔研究所的研究人员进行了一系列研究,并发表于今年6月的《Nature Communications》上。首先,他们发现,通过基因敲除实验发现,ARID1A突变的细胞会产生大量有害突变,导致ARID1A突变的癌细胞基因组不稳定。
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ARID1A失活后姐妹染色单体末端缺乏凝聚:ARID1A野生型(左图)、ARID1A基因敲除(中)和ARID1A突变(右图)
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ARID1A基因敲除后的RMG1细胞有丝分裂端粒信号丢失
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ARID1A基因敲除后的细胞有丝分裂畸变:与对照(Parental)相比,OVCA429和RMG1细胞均观察到染色体桥(Bridge)和落后染色体(Lagging)
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STAG1在ARID1A基因敲除的细胞中异位表达可拯救染色体改变
  ARID1A基因敲除和突变实验说明,ARID1A是端粒凝聚的关键,因为它控制着黏合蛋白复合物的一个核心亚基STAG1的表达。事实上,在体外敲除ARID1A基因会导致STAG1的下调,从而导致细胞分裂过程中端粒缺陷和染色体改变。而且,ARID1A失活导致的染色体改变可以通过异位表达STAG1来拯救。
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ARID1A基因敲除导致端粒位置DNA损伤:分别对端粒(Telomere)和DNA损伤标记物γH2AX染色分析,上排为对照(Parental),下排为ARID1A基因敲除RMG1细胞
  随后,对ARID1A敲除和突变的细胞进行了单克隆形成能力研究。结果表明,ARID1A失活的细胞在细胞分裂过程中形成克隆的能力降低,说明ARID1A失活导致的染色体缺陷影响了细胞存活。
  已发现癌细胞基因组不稳定性的多种机制,该研究发现了一个ARID1A基因介导的阴性选择过程,是对癌细胞基因组不稳定性机制的一种补充,也一定程度上解释了具有ARID1A突变的癌细胞保持基因组稳定的机制。
  临床上,ARID1A失活与靶向细胞分裂的化疗(如紫杉醇)效果差相关,该研究也部分解释了透明细胞卵巢癌对这类化疗反应不佳的原因。
  参考文献:
  [1] ARID1A promotes genomic stability through protecting telomere cohesion. Nature Communications (2019). DOI: 10.1038/s41467-019-12037-4
  [2] Modular Organization and Assembly of SWI/SNF Family Chromatin Remodeling Complexes. Cell (2018). DOI: 10.1016/j.cell.2018.09.032
责任编辑: 奶糖
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