热潮背后的冷思考:肿瘤超进展,免疫治疗不得不面对的难题!

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  免疫检查点抑制剂(ICI)的发展,推动了癌症治疗革命性的变化。细胞毒性T细胞相关抗原4(CTLA-4)和程序性死亡受体1(PD-1)/程序性死亡配体1(PD-L1)是当前研究的比较透彻的免疫检查点。针对CTLA-4、PD-1/PD-L1免疫检查点的抑制剂在抑制肿瘤生长、维持疾病稳定以及延长患者的生存时间上取得了令人瞩目的效果。
  然而,作为目前抗癌领域最耀眼的“明星”,光鲜外表下的免疫检查点抑制剂同样有着不得不面对的难题。其中响应率低是大家都知道的,目前,临床上只有15-30%的患者响应PD-1/PD-L1抑制剂的治疗。
  其实,除此之外,免疫治疗的超进展和毒副作用同样也不容忽视。是药三分毒,免疫检查点抑制剂存在毒副作用相信大家很好理解,但是免疫治疗的超进展又是什么呢?
  在临床治疗中,有些患者在使用免疫检查点抑制剂治疗后,不仅没有效果,癌症反而会有如火上浇油,更加恶化,这就是免疫治疗超进展(HPD)。值得注意的是,这部分患者的比例并不低。
热潮背后的冷思考:肿瘤超进展,免疫治疗不得不面对的难题!
  近日,来自法国Gustave-Roussy癌症研究所等多家研究中心的28位医学专家联合开展了一项迄今为止规模最大的免疫治疗超进展分析研究,并将结果发表于顶级肿瘤医学期刊JAMA Oncology上,这项研究的结果再次提示免疫治疗相关的超进展不容忽视!
  如何看待肿瘤免疫治疗进展?
  很多人会把肿瘤免疫治疗的“假性进展”和“超进展”搞混了。假性进展,是指在免疫检查点抑制剂治疗的过程中,患者复查发现肿瘤增大,随后再复查发现肿瘤缩小,这种“先增后减”的过程。临床上接受免疫治疗的人群中约有7%-10%的患者会出现假性进展。
  而超进展主要表现为肿瘤反常的加速生长,也就是“不断增加”的过程,包括在免疫检查点抑制剂治疗后第一次评估时病情即恶化;肿瘤体积增加>50%;肿瘤增长速度增加超过2倍。目前,免疫治疗相关的超进展尚无标准的定义。
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根据肿瘤生长率判断是否超进展
  临床上,碰到肿瘤增大的情况,正确的做法是先判断这种进展是假性进展还是真正的疾病进展?如果是假性进展,当然要选择继续用药;如果确属疾病进展,就要对治疗方案进行重新评估或更换了。
  免疫治疗超进展的发生有何特点?
  其实,超进展在癌症的化疗和靶向治疗中也有发生,但是其发生率远不及免疫治疗。在2016年的ESMO上,就已经有专家提到了免疫治疗超进展的概念,随着免疫检查点抑制剂逐渐广泛的使用,这个概念在2017年左右才开始引起大家的关注。值得注意的是,与免疫治疗相关的超进展并不少见,发生率甚至已经达到了10%左右。
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CT检查显示的免疫治疗超进展
  需要指出的是,超进展的发生并不限于某种特定的免疫检查点抑制剂,并且不同PD-1/PD-L1抑制剂治疗下超进展的发生率无显著差异。
  此外,目前尚未观察到不同类型的癌种之间,使用免疫检查点抑制剂治疗后超进展的发生率存在有显著的差异,这些癌种包括黑色素瘤、尿路上皮癌、结直肠癌、卵巢癌、胆道癌以及淋巴瘤等20个不同的癌种。也就是说肿瘤组织学类型与超进展的发生并不相关。
  在当前这项多中心研究(8家癌症中心)中,研究人员审查了2012年至2017年期间使用Nivolumab、Pembrolizumab、Atezolizumab或Durvalumab进行治疗的406例非小细胞肺癌(NSCLC)的患者,其中多达13.8%的患者出现了免疫治疗超进展。出现超进展的患者不仅死亡更早(治疗的前两个月),而且总体生存较差,平均为3.4个月。
  免疫治疗超进展的发生能够预测吗?
  当前这项研究的人员经过评估后发现,免疫检查点抑制剂治疗开始时存在两个以上转移灶的患者,发生免疫治疗超进展的概率明显更高(提高约20%),因此,肿瘤转移灶的个数或许可以作为免疫治疗超进展的独立预测因子。
  在另外一项发表在Clinical Cancer Research上的研究中,来自美国穆尔斯癌症中心的Shumei Kato教授等人对接受免疫检查点抑制剂治疗的患者进行了分析,其中155例患者中有6例出现了超进展。他们利用NGS技术检测后发现,MDM2/MDM4或EGFR基因或可用于预测免疫治疗超进展的发生。
  还有其它一些研究表明免疫治疗超进展还与患者的年龄有关,因此,对于65岁以上的患者应格外注意,临床医师应做到密切关注患者的情况,如果可能,应及时转变治疗方案。
  除了免疫治疗超进展外,免疫检查点抑制剂的毒性副作用同样也不容忽视!也就是说,免疫治疗有效的患者,也并不是高枕无忧的!
  免疫检查点抑制剂的副作用都有哪些?
  在免疫检查点抑制剂作用于靶点CTLA-4、PD-1/PD-L1的过程中可能会对一些器官产生炎性副作用,造成免疫相关不良事件,T细胞、抗体和细胞因子反应可能参与其中。
  这些炎性副作用通常涉及患者的胃肠道、内分泌腺、皮肤和肝脏,也可见于中枢神经系统、心血管、肺部、肌肉骨骼和血液系统,造成这些部位的炎症。
  与免疫检查点抑制剂副作用相关的死亡事件并不常见,发生率约在0.3%至1.3%之间。但是近年来报告的病例数显著增多,免疫相关致死性副作用占2017年所有死亡原因的比例高达65%!
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免疫检查点抑制剂副作用发生部位及症状
  免疫相关常见的致死性副作用有哪些?
  不同治疗方案致死性副作用的发生类型显著不同,且随着免疫检查点抑制剂应用的逐渐普及,致死性副作用的病例显著增多。
  但是,从过去五年的统计数据来看(2014-2018),免疫性肠炎、免疫性心肌炎、免疫性肝炎、免疫性肺炎这四大因素导致的死亡人数最多,为最主要的致死性副作用。
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主要致死性免疫相关不良事件
  值得注意的是,在免疫相关副作用中,免疫性心肌炎的死亡风险最高,达到了39.7%!
  免疫致死性副作用的发生有何特点?
  为什么仅部分患者会发生免疫相关不良事件,目前具体机制依然不是很清楚,但患者的遗传特征和体内微生物组成可能是其相关风险因素。
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免疫相关不良事件的可能机制
  研究发现,这些事件通常在治疗开始的早期,如几周或几个月内的时间发生,而且皮肤相关不良反应会首先出现。不过奇怪的是,这些事件也可能在任何时间发生,甚至在治疗中断后也可以出现。
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不同方案毒性作用的起始时间数据
  此外,PD-1/PD-L1抑制剂致死性副作用的发生率较CTLA-4抗体单药或联合治疗要低,而PD-1和PD-L1抑制剂之间、CTLA-4抗体单药和联合治疗之间,致死性副作用的发生率几乎无差异。
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不同方案致死性副作用发生的数量差异
  免疫相关副作用通常怎么处理?
  对于免疫检查点抑制剂造成的免疫相关不良反应,目前尚无前瞻性研究确定最佳的治疗方法。
  目前普遍的共识是利用免疫抑制反应减轻临时过度的炎症状态,应用的一线免疫抑制剂通常为糖皮质激素类。在初步使用糖皮质激素类没有效果的情况下,也可以额外应用其他的免疫抑制剂。
  参考资料
  1. Hyperprogressive Disease in Patients With Advanced Non–Small Cell Lung Cancer Treated With PD-1/PD-L1 Inhibitors or With Single-Agent Chemotherapy
  doi:10.1001/jamaoncol.2018.3676
  2. Fatal Toxic Effects Associated With Immune Checkpoint Inhibitors A Systematic Review and Meta-analysis
  doi:10.1001/jamaoncol.2018.3923
  3. Immune-Related Adverse Events Associated with Immune Checkpoint Blockade
  DOI: 10.1056/NEJMra1703481
责任编辑: wuli雪宝啊
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