免疫治疗新突破!《自然》子刊重磅:PD-1抑制剂“用药时机”揭示!

免疫组化抗体神器

好评必备! 免费下载

  PD-1/PD-L1抗体药物为癌症治疗带来了巨大的突破,但是,许多患者并不能够从中获益。在当前火热开展的PD-1/PD-L1抗体药物临床试验中,绝大多数治疗方案为PD-1/PD-L1抗体药物联合其它癌症治疗方法。
  PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂最常联合应用的药物为CTLA-4抗体,其它常见的联合治疗方法包括化疗、放疗、放化疗以及抗血管生成剂等。
  但是,一项最新发表在Nature Immunology上的重磅研究表明,免疫检查点抑制剂能否使患者获益,竟然与其“用药时机”密切相关!而癌症疫苗或许才是PD-1抗体最佳“帮手”!
免疫治疗新突破!ㆡCK6Ieq54S244CL5a2Q5YiK6YeN56OF77yaUEQtMeaKkeWItuWJguKAnOeUqOiNr+aXtuacuuKAneaPreekuu+8gQ==" src="https://a2.cdn.91360.com/cms/uploadfile/2019/0820/20190820014230973.jpg" style="width: 500px; height: 242px;" />
  来自美国伦巴狄综合癌症中心的研究人员证实,癌症患者T细胞的状态是决定患者能否从免疫治疗中获益的关键决定因素,而在PD-1抗体治疗前应用癌症疫苗,可以为免疫检查点抑制剂提供不可思议的“预热”效果!
  研究人员发现,在免疫检查点药物治疗前,若患者的人体免疫细胞(T细胞)未处于一种适当的活化状态,那么免疫治疗只会让这些T细胞陷入一种功能失调、不可重编程的状态,从而诱导进一步的治疗抵抗。
  在免疫反应静态的肿瘤模型中,T细胞未适当活化。研究人员发现,此时应用PD-1抗体治疗不仅导致了抗原特异性T细胞的凋亡,并且还抑制了肿瘤微环境中免疫细胞的激活。
免疫治疗新突破!《自然》子刊重磅:PD-1抑制剂“用药时机”揭示!
肿瘤模型:实验设计治疗流程
  更可怕的是,免疫治疗还诱导了一大批“劣质”T细胞(PD-1+、CD38hi、CD8+亚型)产生。而正是这些“劣质”T细胞,最终导致了免疫治疗抵抗!
  这些功能失调的T细胞的数量与PD-1抗体治疗呈现明显相关性,研究人员强调,这可能为免疫治疗药物的疗效预测提供了一种简单而又经济的方法。此外,清除这些亚型的T细胞还能够增强抗肿瘤疗效。
免疫治疗新突破!《自然》子刊重磅:PD-1抑制剂“用药时机”揭示!
亚型T细胞能有效预测免疫治疗效果
  与此相反的是,在T细胞高度活化的肿瘤中,如T细胞高度浸润,或者较高突变负荷的肿瘤中,应用PD-1抗体治疗的效果往往会更好。
  在当前这项研究中,研究人员在免疫检查点抑制剂治疗前,先利用简单疫苗激活T细胞,竟然有效的逆转了免疫治疗抵抗!也就是说,癌症疫苗能够为免疫细胞进行“预热”,从而激活T细胞的活性,并且增强免疫检查点抑制剂的疗效。
  研究人员强调,在过去的研究中,科研人员通常在免疫检查点抑制剂后使用癌症疫苗。但是,这项研究的结果表明,癌症疫苗应该在检查点抑制剂药物之前使用,或者至少与免疫检查点抑制剂同时使用。
  由于当前这项研究中,使用的是肿瘤动物模型以及患者的肿瘤样本。因此,研究人员已经展开进一步的人体临床试验,目的是为了确认这些发现在实际临床患者中是否也真实存在。
免疫治疗新突破!《自然》子刊重磅:PD-1抑制剂“用药时机”揭示!
PD1/PDL1免疫检查点抑制剂临床试验现状
  我们知道,根据不同的作用机制,可以将免疫治疗药物分为六大类,包括:
  1、靶向T细胞的免疫调节药物(如PD-1/CTLA-4单抗);
  2、其他免疫调节药物(如TLR/IFNAR1激动剂);
  3、癌症疫苗(如BCG疫苗);
  4、细胞疗法(如CAR-T/TCR-T疗法);
  5、溶瘤病毒(如T-vec);
  6、靶向CD3的双特异性抗体(如blinatumomab)。
  近期一些免疫疗法联合化疗的临床试验的失利,让我们又开始重新审视免疫治疗+免疫治疗的可行性。而PD-1疗法+癌症疫苗,这种免疫疗法联合免疫疗法的组合是否会给我们带来惊喜,让我们一起拭目以待。
  参考资料
  PD-1 blockade in subprimed CD8 cells induces dysfunctional PD-1+CD38hi cells and anti-PD-1 resistance
  DOI: 10.1038/s41590-019-0441-y
责任编辑: wuli雪宝啊