肠道菌群,让免疫治疗更有效!上海胸科医院陆舜教授团队最新研究发现

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  晚期非小细胞肺癌(Advanced NSCLC)由于预后差成为难以治愈的疾病。与传统的化疗药物相比,针对PD-1和PD-L1的免疫检查点抑制剂药物治疗晚期NSCLC上展现出了良好的临床效果。
  目前,FDA已经批准了针对PD-1和PD-L1免疫检查点用于治疗包括 NSCLC 在内的多种癌症的6种单抗药物。纳武单抗是一种完全人源化的针对PD-1的免疫球蛋白G4单抗,它能够封锁PD-1与其配体PD-L1的结合并且在肿瘤位点重塑T细胞的功能。在临床上,患者使用纳武单抗总的生存期高于使用化疗药物,但是在治疗晚期NSCLC时只有20%的病人能够获益,多达10%的病人中出现了副作用。
  考虑到这种免疫疗法费用高、获益人群有限、潜在的副作用等缺点。因此,筛选出能使病人获益于这种免疫疗法的生物标志物显得至关重要。
  近日,来自上海胸科医院的陆舜教授团队在美国《胸部肿瘤学杂志》(Journal of Thoracic Oncology)上在线发表了题为《The Diversity of Gut Microbiome is Associated With FavorableResponses to Anti-Programmed Death 1 Immunotherapy in Chinese Patients With NSCLC》研究成果,通过分析中国NSCLC患者中肠道菌群多样性和免疫治疗疗效的关系,发现具有更高水平肠道微生物多样性的患者能获得更好的免疫治疗效果。
肠道菌群,让免疫治疗更有效!上海胸科医院陆舜教授团队最新研究发现
  中国非小细胞肺癌患者肠道菌群和PD-1免疫治疗疗效的关系
  高肿瘤突变负荷、肿瘤抗原、高微卫星不稳定、新陈代谢产物、肠道菌群都可以作为预测免疫疗法疗效的标志物,其中肠道菌群在预测疗效方面有巨大价值。肠道菌群是人体肠道内正常的微生物,前期已有研究揭示了西方人群中肠道菌群的多样性与免疫治疗疗效的关系,考虑到人群遗传背景、地域分布和生活方式的不同,研究不同地区晚期NSCLC病人的肠道菌群以及其在预测免疫治疗疗效上的潜在作用仍然具有重要意义。
  研究人员首先发现患者初始肠道菌群多样性与纳武单抗治疗疗效具有相关性。通过对接受纳武单抗治疗前患者的粪便菌群进行分析发现,对纳武单抗药物获益的患者(Responder,以下简称R)肠道菌群的α多样性要显著高于未获益人群(Non responder, 以下简称NR)。以香农多样性指数作为肠道菌群低峰度和高丰度指标发现,拥有高丰度肠道菌群患者无进展生存期(PFS)显著长于低峰度患者(图1)。因此,肠道菌群拥有较高α多样性的患者其PFS在接受单抗治疗后能显著延长。
肠道菌群,让免疫治疗更有效!上海胸科医院陆舜教授团队最新研究发现
图1:高丰度和低峰度肠道菌群的患者PFS比较
  为了进一步研究纳武单抗治疗起效是否与肠道菌群组成相关,研究人员发现在属水平上有7种肠道菌群在这R和NR患者中初始丰度不同(图2)。
肠道菌群,让免疫治疗更有效!上海胸科医院陆舜教授团队最新研究发现
图2:R和NR属水平上肠道菌群热图
  与此同时,在使用纳武单抗治疗的过程中,晚期 NSCLC 患者的肠道菌群并不会发生改变。
  最后,研究人员分析了肠道菌群组成和外周免疫信号之间的关系,发现肠道菌群的多样性和某些系统性免疫信号之间有显著相关性,如在高丰度分类群中GZMB+CD8+Tm、Ki67+CD8+Tm、CD8+Tcm三种T细胞水平在外周免疫系统中明显升高。这些结果意味着肠道菌群影响PD-1治疗效果或许是通过调节记忆T细胞反应和NK细胞功能来实现的。
  陆舜教授团队通过分析接受纳武单抗治疗的晚期 NSCLC 患者肠道菌群发现,治疗起效的病人肠道菌群的多样性更高,菌群构成更加独特;肠道菌群多样性和系统性免疫信号之间的显著相关性表明记忆CD8+T细胞和NK细胞在抗肿瘤免疫治疗中发挥了潜在的调节作用。
  本次研究的重要意义在于启示我们在接受免疫治疗前调节肠道菌群能够增强免疫疗法的有效性,个体化肠道菌群在辅助免疫疗法治疗晚期 NSCLC 患者中展现出了巨大的潜力。
  参考文献:
  The Diversity of Gut Microbiome is Associated With Favorable Responses to Anti–Programmed Death 1 Immunotherapy in Chinese Patients With NSCLC
  DOI: https://doi.org/10.1016/j.jtho.2019.04.007
责任编辑: 奶糖
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