探索 | 乳腺癌患者是否可以考虑雄激素受体(AR)靶向治疗?

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  乳腺癌是女性最常见的癌症。浸润性乳腺癌中约有75%的患者表达雌激素受体(ER)、20-30%的患者过量表达人表皮生长因子受体2(HER2),这些患者能从ER或HER2靶向治疗中获益,延长总生存期。
  但是,目前乳腺癌患者的预后还有很大的改善空间,因此寻找新的药物靶点意义重大。近期相关研究提示,雄激素受体(AR)作为乳腺癌的治疗靶点具有不错的潜力。本文结合《Pharmacology&Therapeutics》上最新发表的综述对此进行梳理。
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  我们知道,在前列腺癌中,AR是癌细胞增殖的关键驱动因素。因此,目前前列腺癌的标准治疗方案中也纳入了以AR为靶点的药物。有趣的是,AR在70-90%的乳腺癌中也存在过量表达,甚至在三阴性乳腺癌中都有高达30%的表达!
  目前,AR的信号级联反应能够通过多种途径抑制,从而进行治疗:
  1.利用促黄体激素释放激素(LHRH)激动剂、CYP17A1抑制剂(如醋酸阿比特龙)或睾丸切除术直接降低血液循环中雄激素的水平;
  2.利用AR拮抗剂。目前美国和欧洲批准的一代此类药物有比卡鲁胺、氟他胺和尼鲁米特,而二代药物有恩杂鲁胺;
  3.干扰AR的信号通路,此类药物如ARV-330当前正在临床前研究中。
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雄激素受体(AR)的作用机制
  临床和临床前研究证据
  基于PubMed英文文献(截至2018年8月)、ASCO/SABCS相关摘要(2014-2018年)以及临床试验官网的相关数据,我们可以看到,临床前研究表明,AR靶向治疗的效果受到乳腺癌细胞ER状态的影响。
  雄激素在ER阳性的乳腺癌细胞系中主要抑制肿瘤的生长,而在ER阴性的细胞系中则激发肿瘤的生长。因此,抗雄激素治疗在ER阴性/AR阳性的细胞中最有效果。
  而在临床研究中,首个基于AR表达对患者进行选择的研究,评估了AR拮抗剂比卡鲁胺对26例绝经女性(ER阴性,PR阴性,AR阳性)转移性乳腺癌的疗效。研究表明,乳腺癌患者的临床获益率为19%,且药物耐受性良好。
  然而,入组该研究的绝大多数患者先前已进行过度预治疗(heavily pre-treated),因此这可能是患者总体生存率较低的重要因素。
  值得注意的是,近期开展的相关临床研究,其中使用的均为更新一代的AR靶向药物,如二代AR拮抗剂、AR调节剂或新型非甾体类CYP17A1抑制剂。
  AR表达水平对治疗的影响
  乳腺癌中相关研究显示,原发肿瘤灶AR表达阳性与患者更长的总生存期和无病生存期有关,而这一点在ER阳性的患者中最为明显。
  对于ER阴性的乳腺癌患者而言,AR表达与疾病预后之间关系并没有那么明确(但在三阴性乳腺癌中却有例外,AR阳性的患者生存显著改善)。
  对于HER2阳性的乳腺癌患者而言,未观察到AR表达对无病生存期或总生存期存在显著影响,不过这也可能与有限的患者样本数有关。
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AR阳性患者总生存曲线
  近期,一项纳入4417例乳腺癌患者的大型研究显示,ER阳性的乳腺癌患者中,AR表达阳性(IHC>1%)与其生存改善特异性相关。
  与此相对的是,AR表达阳性与ER阴性患者更差的预后特异性相关。对于HER2阳性的乳腺癌患者,AR表达为阳性并不与其生存时间特异性相关。
  AR靶向治疗,有喜有忧
  基于分析我们可以得出的是,对于ER阴性/HER2阳性/AR阳性的患者而言,同时靶向HER2和AR或许会有不错的效果。
  当前正在进行的HER2阳性/AR阳性患者的临床试验(曲妥珠单抗+恩杂鲁胺)的结果似乎也支持了这一点。研究的初步结果已经显示,先前接受过抗HER2治疗的患者24周的临床获益率为27.3%。
  但是,乳腺癌中AR表达的有限数据提示,原发病灶与乳腺癌转移灶的AR状态存在差异,并且这种差异在高达33%的患者中都存在。
  目前对AR表达检测的金标准为活组织检查,但是活组织检查在临床上也存在限制,不仅如此,对转移灶的一次活组织检查并不能代表患者全部的AR状态。目前潜在的办法是通过液体活检的手段,也就是检测循环肿瘤细胞(CTC)或者循环肿瘤DNA(ctDNA)。
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液体活检示意图
  尽管乳腺癌中AR靶向治疗具有有趣的结果,但是所有患者最终都在治疗过程中出现了进展,其原因可能与转移性前列腺癌AR靶向治疗出现的耐药机制相似。乳腺癌中AR靶向治疗的耐药需要更进一步的研究。
  总结
  总而言之,AR靶向治疗能够潜在的改善经过选择的乳腺癌患者的预后。但是,对于未经选择的乳腺癌患者人群而言,AR靶向治疗所带来的缓解率相对降低。
  临床前研究和临床数据显示,AR拮抗剂对于ER阴性/AR阳性的患者而言是一种潜在的治疗手段。基于回顾性汇总分析我们可以看到,HER2阳性/AR阳性的患者可能是HER2靶向治疗联合AR靶向治疗的优选亚组。
  以上这些数据都表明,对于乳腺癌患者应该有选择的进行治疗,结合肿瘤的具体特征,可能会改善AR靶向治疗所发挥的作用。
  参考资料:
  Consideration of breast cancer subtype in targeting the androgen receptor
  https://doi.org/10.1016/j.pharmthera.2019.05.005
责任编辑: 奶糖
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