液体活检丨平行分析早期乳腺癌ctDNA vs 组织突变,探究ctDNA临床应用价值

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  早期发现和干预可以显著降低乳腺癌的死亡率。循环肿瘤DNA (ctDNA)作为一种具有临床应用价值的生物标志物,在早期乳腺癌的诊疗中具有广阔的应用前景,比如诊断(鉴别)、分子分型和治疗监测等。
  今天,我们一起来看看2019年7月26日发表在《Clin Cancer Res》杂志上的一项研究,通过平行分析早期乳腺癌患者血浆ctDNA和匹配肿瘤组织体细胞突变情况,进而探究ctDNA在早期乳腺癌中的应用价值。
液体活检丨平行分析早期乳腺癌ctDNA vs 组织突变,探究ctDNA临床应用价值
▲ ctDNA在早期乳腺癌中应用(Clin. Cancer Res,IF=8.911)
  乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤之一,发病率位居女性恶性肿瘤的首位,严重危害妇女的身心健康,早期发现和干预可以显著降低乳腺癌的死亡率。
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▲ 乳腺癌患者不同分期5年生存率
  乳腺影像报告和数据系统(Breast Imaging Reporting And Data System,BI-RADS)分类标准可广泛预测乳腺肿瘤恶性的可能性,但是,其阳性预测值(PPV)可能会导致大量非乳腺癌个体的过度治疗(比如 BI-RADS四类 可疑恶性,恶性风险只在2%~95%)。
  同时,对于正在接受治疗的乳腺癌患者,某些生物标志物如 CA153、CEA 和 影像学检查 由于敏感性和特异性较差,不能很好地监测治疗反应。
  目前还没有一种用于早期乳腺癌诊断和监测的临床活检生物标志物。直到液体活检的出现,特别是循环肿瘤DNA(ctDNA),在早期乳腺癌的诊断(鉴别)、分子分型和治疗监测中,显示出巨大的临床应用价值和广阔的应用前景。
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▲ 乳腺癌分子分型
  1、研究背景
  早期发现和干预可以显著降低乳腺癌的死亡率。循环肿瘤DNA(ctDNA)作为一种具有临床应用价值的生物标志物,在早期乳腺癌的诊疗中具有广阔的应用前景。
  2、研究设计
  本研究,对102例需要化疗的 早期乳腺癌患者 和 50例 良性乳腺肿瘤患者(BI-RADS 4A及以上但病理诊断为良性肿瘤)的 861份 血浆和匹配的组织标本,采用 NGS大panel(文中大panel指68基因热点及136基因全外两个panel) 进行检测分析。
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▲ 861份血浆和匹配的组织标本信息
  3、研究方法
  102例需要化疗的早期乳腺癌患者进行血浆和匹配组织检测,检测的方法有两种:多重PCR法68基因热点检测 及 探针杂交捕获法136基因全外检测。
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▲ 102例早期乳腺癌患者样品采集和ctDNA分析流程
  ① 1-36名患者:
  检测panel:panel V1(多重PCR方法),覆盖68个乳腺癌相关基因的341个突变热点;
  检测平台:Ion Torrent PGM & Proton Systems (Thermo Fisher);
  ② 37-102名患者(及50例良性乳腺肿瘤):
  检测panel:panel V2(探针杂交捕获方法),覆盖136个乳腺癌相关基因的全部编码区;
  检测平台:Illumina Nextseq 500 system(Illumina)。
  4、研究结果
  ① 本研究患者肿瘤组织表现出明显的瘤内异基因性(intratumor heterogeneities,ITHGs),ctDNA检测可以很好地解决这一问题。
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  ▲ ctDNA检测可以很好地解决肿瘤异质性问题:为了了解ITHGs的模式、范围和性质,采用树结构方法将体细胞突变放置在树的不同部位。通常认为,在肿瘤发生的起始和发展过程中,树干的突变比枝或叶的突变更早发生(根据突变的数量和频率)。当根据突变在进化树上的位置对其进行分组时,在组织和血浆中,树干突变约占突变总数的一半(49%),而枝和叶的突变仅占突变总数的16%和35%。
  ② ctDNA联合BI-RADS分类标准与单纯BI-RADS分类标准相比,可以更准确的诊断鉴别早期乳腺癌,是一个乳腺癌早诊的生物标志物。
  将本队列中74.2%的ctDNA检出率(49/66)与BI-RADS分类的预测结果相结合,阳性预测值可提高到92%(49/53)且具有显著的潜在意义(AUC=0.821),并可能减少手术的过度治疗。
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▲ ctDNA与BI-RADS联合可准确鉴别EBC
  ③ 术后ctDNA阳性患者淋巴结转移率较高,提示可能复发和远处转移(术后ctDNA阳性患者淋巴结转移率升高至60%,术后ctDNA阴性患者淋巴结转移率降低至30%)。基底样和HER2+肿瘤亚型化疗后ctDNA阳性率明显降低,而管腔型肿瘤亚型化疗后ctDNA阳性率下降不明显。
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▲ ctDNA阴/阳性与患者临床特征的关系
  基于ctDNA检测评估的血液肿瘤突变负荷(bTMB)与肿瘤组织肿瘤突变负荷(tTMB)呈正相关,为肿瘤精准免疫治疗提供了一个潜在的候选生物标志物。
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▲ bTMB与tTMB 皮尔森相关系数为 0.565
  ④ 本研究中,当ctDNA的阳性阈值达到 0.05% 时,panel V1 的ctDNA检出率达到 53%(19/36),panel V2 的ctDNA检出率达到 74%(49/66),而以往文献报道的早期乳腺癌ctDNA检出率较低(33~56%)。这说明ctDNA检测时,基因panel越大,覆盖的区域越广,对癌症的早期诊断能力也就越强(检出率越高)。
  如果,将 panel V2 的检测阳性阈值调整为 0.1%、0.5%和1%,则相应的检出率分别下降到 64%(42/66)、24%(16/66)、18%(12/66),这说明ctDNA的检测深度越深则ctDNA检出率越高。
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▲ V2组(N=66)ctDNA阳性检出率情况
  ⑤ 通过比较肿瘤组织的突变模式及其临床特征,发现PIK3CA突变在管腔型肿瘤(A型/B型)中比在基底样肿瘤(三阴性)中更为常见。
  管腔型肿瘤的平均tTMB逐渐升高,luminal A型(5.26),基底样型(5.99),luminal B Her2-型(6.66),luminal B Her2+型(6.74),HER2过表达型 (10.60),luminal A型与HER2型差异具有统计学意义。
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▲ 临床分子分型与平均tTMB的关系
  5、研究结论
  这些数据表明 ctDNA评估是一种可行的、高灵敏度及特异性的生物标志物,可用于需要化疗的早期乳腺癌的诊断和鉴别诊断等。
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  参考文献:
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  4. Lehman CD, Arao RF, Sprague BL, Lee JM, Buist DS, Kerlikowske K, et al. National Performance Benchmarks for Modern Screening Digital Mammography: Update from the Breast Cancer Surveillance Consortium. Radiology 2017;283(1):49-58 doi 10.1148/radiol.2016161174.
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  7.Cohen Joshua D,Li Lu,Wang Yuxuan et al. Detection and localization of surgically resectable cancers with a multi-analyte blood test.[J] .Science, 2018, 359: 926-930.
  8. 乳腺癌癌诊疗规范(2018年版)
责任编辑: wuli雪宝啊
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