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  作者简介
  邱立新,就职于复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科。主要从事胃癌、肠癌等恶性肿瘤的化疗、靶向治疗、免疫治疗和研究。创办了肿瘤科普公众号“邱立新医生(qiulixinyisheng)”。
  在International Journal of Cancer、European Journal of Cancer等发表SCI论文65篇,累计影响因子约300 分,其中第一或并列第一作者SCI论文40篇,累计影响因子约180分。副主编《赢在论文*术篇》、参编《实用循证医学方法学》。负责国家自然科学基金、中国临床肿瘤学科学基金等。获得教育部科技进步二等奖、上海市医学科技进步奖三等奖、上海医学院首届青年学者论坛二等奖等 。
  靶向治疗是目前抗癌药物研究的热点,它所代表的是高端精准治疗的医疗理念。靶向治疗通过应用患者的基因突变信息,进而达到精准的防、治肿瘤的目的,是一种高效而又安全的治疗肿瘤的方法。相信通过前段时间邱医生的介绍,大家对靶向治疗都有了一定的认识,今天呢,邱医生再来帮各位小小的总结一下,提炼提炼靶向治疗重点内容。
  现在国内外获批的靶向药物有很多,按照作用靶点可以归为以下的这几类:
  1.EGFR-TKIs
  EGFR基因的常见突变位点发生在18、19、20和21号外显子上,其中19号外显子19缺失突变(19del)约占45%,21号外显子的L858R点突变占40%,这两种突变被称为常见突变(敏感突变)。其他的突变EGFR(G719X、S768I、L861Q)等被称为罕见突变。
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  2.ALK-TKIS
  ALK(Anaplastic lymphoma kinase,间变淋巴瘤激酶)是一种受体酪氨酸激酶,属于胰岛素受体超家族,与白细胞酪氨酸激酶具有高度同源性。ALK基因位于人类染色体 2p23,编码 1620 个氨基酸的多肽,经过翻译后修饰,生成 200 ~ 220 kDa 的成熟ALK蛋白。ALK基因可激活多个细胞内信号通路,从而参与调节细胞生长、转化以及抗细胞凋亡的过程。
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  3.ROS1重排
  ROS1为原癌基因,属于酪氨酸激酶胰岛素受体的家族成员之一,在多种肿瘤细胞系中高度表达。
  正常情况下,ROS1可激活与细胞分化、增殖、生长及存活相关的信号通路,包括PI3K-AKT-mTOR通路。可通过调节下游通路蛋白的磷酸化来激活下游信号通路,如PTPN11(PI3K-mTOR通路的激活因子)、AKT1、MAPK1和STAT3转录因子等。
  而当ROS1基因与其他的基因发生融合,即通常意义上的“突变”,就会造成一个新的基因,这个基因能够驱动肿瘤的发生。
  克唑替尼是目前唯一已经获批用于ROS1重排的靶向药物:2016年3月,FDA批准克唑替尼用于治疗ROS1突变的非小细胞肺癌。
  2017年9月,NMPA批准克唑替尼用于治疗ROS1融合基因阳性晚期非小细胞肺癌。且在ROS1融合基因阳性Ⅳ期NSCLC一线治疗中,获得了2019版的CSCO指南Ⅰ级推荐。
  从目前在研的药物可以看出用于ROS1重排的靶向药物与ALK基因突变的药物也有重叠之处。还有一些药物是获批了针对其他靶点的适应症,但在后期的针对ROS1突变患者的小样本临床研究中,表现出了非常好的疗效。因此,也正在积极开展相关临床试验。
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  4.MET基因突变
  MET是一种原癌基因,也是多种癌症的驱动基因之一,一般不与EGFR、KRAS、ALK等肺癌其他突变共存。MET基因的突变类型有3种,分别是MET第14外显子跳跃突变(1%-3%)、MET原发扩增(1-5%)以及罕见的MET融合突变(<1%)。
  目前有很多针对对MET基因突变的靶向药相关临床试验正在进行中。
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  5.HER-2基因突变
  人表皮生长因子受体2(Human epidermal growth factor receptor 2, Her-2)属于ERBB受体酪氨酸激酶家族一员。该家族有4位成员,分别是ERBB1,ERBB2,ERBB3和ERBB4。其中ERBB1就是我们熟知的EGFR,关于EGFR我在前面的公众号详细描述过。ERBB2,就是Her-2,HER2与其他ERBB家族成员结合后所形成的异二聚体,在配体结合HER2后,HER2自身的酪氨酸激酶被激活,进而使其作用物磷酸化,并激活下游信号通路。
  HER2基因突变是肺癌的致癌驱动因素,主要见于女性,不吸烟及肺腺癌患者。还可见于其他肿瘤,包括乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、唾液腺肿瘤、子宫内膜癌、胰腺癌等。HER2 20外显子的插入突变为主要突变类型,以p.A775_G776insYVMA多见,还包括p.G776>VC、p.P780_Y781insGSP、p.V777_G778insCG、p.M774delinsWLV、p.G776>LC和点突变p.L755S、p.G776C和p.V777L。
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  6.BRAF抑制剂
  BRAF基因是1988年由Ikawa等首先在人类尤文氏肉瘤中发现并克隆确认的,该基因位于染色体7q34,编码丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。RAF基因家族包含BRAF、ARAF和CRAF,BRAF与CRAF和ARAF具有较高的同源性,在恶性肿瘤形成、发展过程中发挥重要作用。
  BRAF抑制剂又可以分为多靶点激酶抑制剂和BRAF V600E(单靶点)抑制剂两类。
  多靶点激酶抑制剂:对包括BRAF在内的多种激酶均有抑制作用,这类抑制剂具有广谱的抗肿瘤及抗血管生成作用,适应症较广,例如索拉非尼(Sorafenib) 、瑞戈非尼(Regorafenib) 、培唑帕尼(Pazopanib)、ASN-003和CEP-32496等。
  BRAF V600E(单靶点)抑制剂:对BRAF尤其是BRAF V600E有很高的抑制活性,这类抑制剂目前主要获批用于治疗黑色素瘤,如维罗菲尼(Vemurafenib,维莫非尼)、达拉菲尼(Dabrafenib)、PLX-8394和Encorafenib等。
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  7.BRCA基因突变
  BRCA是人体的一种基因,包括BRCA1和BRCA2。BRCA1及BRCA2基因发现于上个世纪90年代,分别位于第17号和第13号染色体,均为抑癌基因,其蛋白产物参与DNA修复等过程。已发现的BRCA1/2 基因变异有数千种,其中一些是明确的致病性突变。BRCA1/2致病性突变在人群中的发生率大约0.1%-0.3%,其在德系犹太人这一高风险的种族中发生率可达2.1%。它们的突变与乳腺癌和卵巢癌有着密切的关系。多项临床研究显示,携带BRCA1/2基因突变的女性不仅乳腺癌、卵巢癌发病风险增加,其他如输卵管癌、胰腺癌等发病风险也增加,男性罹患乳腺癌、前列腺癌风险增加。
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  8.MSI(微卫星不稳定)
  微卫星不稳定( MSI) 又称复制错误,是指由于基因复制错误引起基因组中重复序列次数的增加或丢失,导致微卫星片段长度发生了缩短或延长。2 个或 2 个 以上位点的不稳定定义为微卫星高度不稳定( MSI-H) ;1 个位点不稳定为微卫星低不稳定( MSI-L) ; 0个位点不稳定为微卫星稳定(MSS)。最初的研究认为 MSI 是遗传性非息肉病性结直肠癌 ( HNPCC) 特征性的分子变化,与人类错配修复基因 ( MMR) 的种系突变有关。MSI-L和MSS等同于pMMR的概念,MSI-H等同于dMMR的概念。
  最早期微卫星高度不稳定的检测主要针对结直肠癌,目的是帮助Lynch综合征的诊断。后来对于结肠癌术后的患者常规做微卫星不稳定检查,特别是II期的患者,通过微卫星不稳定检测决定是否需要化疗。近年来,随着免疫检测点抑制剂的使用,把MSI-H/MSI/MSS推向了风口浪尖。因为携带MSI-H的实体瘤(小肠癌、子宫内膜癌、结直肠癌、肺癌、胃癌等)对PD1/PD-L1效果比较好。
  2018月,帕博利珠单抗(Pembrolizumab)获FDA批准用于治疗MSI-H/dMMR的实体瘤患者。这是FDA首次不依照癌种而是依照生物标志物核批的抗肿瘤疗法。同时也批准了Nivolumab(Opdivo?、欧狄沃)用于治疗MSI-H或者dMMR结直肠患者。
  以上,是关于靶向治疗的小小总结,篇幅有限,所以很多东西都省略了,部分药物的靶点以及适应症等信息并不全面,在前面的表格中我只罗列了较为有代表性的一些。
  因为,目前很多的靶向药覆盖的靶点不止一个,获批适应症也不止一个,国内外的获批也不一样。总的来说,很多国外原研的药物适应症获批这一块,还是走在中国前面的。不过,我们也正在逐步追赶国外的步伐,国内有很多临床试验正在做,包括外企原研的、国内原研的和国内仿制的都有。
  大部分药物疗效都是确认的,这就是免费用药的好机会呢,对于国内的患者而言简直是打着灯笼都难找的好事。一旦等到药物在国内上市了,就错失了这样大好的机会,到时都是明码标价,只能花大价钱去买。
  另外,不用我说,大家都知道,一般的靶向治疗药品才上市的时候,价格都比较贵,并且很多时候都是供不应求的,可能有钱也不一定能买到。
  最后,邱医生还是要说,对于临床试验,大家不要有太大的心理负担,参加临床试验并不是小白鼠。有很多很多的患者是抢着想入组临床试验的。
  早些时候免疫治疗比如“O药”纳武利尤单抗刚开始入组中国患者,想做上市前临床研究的时候,有很多患者听到消息都是主动来找我咨询,因为此前“O药”在国外的临床试验取得了非常好的疗效,但是去国外治疗花费太大,所以大家在听到这一消息的时候都很想在第一时间去尝试。最后患者由于自身一些原因没能成功入组,患者本人感觉到非常非常遗憾,认为错失了一个很好的治疗机会。后来,“O药”上市,患者家属第一时间要求使用,最后用下来发现疗效很不错。所以说,不要害怕尝试新事物,勇敢地迈出第一步,想必后面的每一步都会更顺利的。
  什么样的患者合适免疫治疗?
  来自国际及国内指南观点(ESMO/ASCO/NCCN)
  1)肺癌 小细胞肺癌 晚期患者一线选择PD-L1抑制剂 阿特珠单抗+化疗。
    非小细胞肺癌 K药(keytruda)用于一线治疗非小细胞肺癌的PD-1抑制剂。
  2)乳腺癌 三阴性乳腺癌 晚期患者一线选择PD-L1抑制剂 阿特珠单抗+化疗。
  3) 胃癌 无论PD-L1表达是否为阳性,O药(Nivolumab)用于三线胃癌。PD-L1表达为阳性,K药(keytruda)用于三线胃癌。
  4)肝癌 O药(Nivolumab)用于索拉菲尼耐药后的肝癌二线免疫治疗。
  5)结直肠癌 Pembrolizumab(派姆单抗,Keytruda)或者nivolumab(纳武单抗,Opdivo)或者nivolumab与ipilimumab联合使用用于氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康治疗后出现进展的微卫星高度不稳定(MSI-H)或错配修复缺陷(dMMR)的转移性结直肠癌。
  6)?肾癌 肾透明细胞癌的高危患者一线选用nivolumab与ipilimumab联合使用。
  7)经典霍奇金淋巴瘤 国产的信迪利单抗和卡瑞利珠单抗用于复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤的三线治疗。进口的Pembrolizumab(派姆单抗,Keytruda)和nivolumab(纳武单抗,Opdivo)用于复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤的三线治疗。
  8)黑色素瘤 Pembrolizumab(派姆单抗,Keytruda)用于辅助治疗及晚期一线治疗,这是首个用于辅助治疗的肿瘤。nivolumab(纳武单抗,Opdivo)用于辅助治疗淋巴结受累或转移性病变的全切除黑色素瘤患者辅助及晚期一线治疗。国产特瑞普利单抗适用于既往接受全身系统治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤的治疗。
  (注:一线治疗、二线治疗、三线治疗都是指晚期治疗,一线治疗是指根据患者病情可以首先选择或者标准选择的药物、一线治疗耐药以后、再选择二线治疗,二线耐药后在选择三线治疗)。
  对PD-1抗体、PD-L1抗体效果好的人群主要有如下的特点:
  (1)PD-L1表达高,PD-L1表达>1%即可用,PD-L1表达>50%疗效更好;
  (2)肿瘤基因突变负荷TMB高,TMB>20/Mb疗效好;
  (3)肿瘤组织中有大量免疫细胞浸润,也就是所谓的TIL高;
  (4)微卫星高度不稳定即MSI-H;
  (5)患者肿瘤大小较小、年龄较轻、身体一般情况较好等。
责任编辑: 胡某人
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